Haplo-yhteensopiva siirto, jossa käytetään TCRα/β-depletiota ja sen jälkeen CD45RA:lla tyhjennettyjä luovuttajalymfosyytti-infuusioita vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden (SCID) hoitoon
Vakavaa yhdistettyä immuunikatoa (SCID) sairastavilla vauvoilla immuunisolujen määrä ja toiminta on vähentynyt huomattavasti, ja siksi he ovat edelleen erittäin alttiita infektioille. Jos sitä ei korjata, tämä johtaa usein kuolemaan. Hematopoieettisten solujen siirto (HCT) vastaavalta sisarusluovuttajalta on kuitenkin näiden potilaiden standardihoito; useimmilta SCID-potilailta puuttuu sisarusluovuttaja. Kokemukseen ja olemassa oleviin tietoihin perustuen tutkijat ehdottavat koetta, jonka tavoitteet ovat: tarjota hyvin siedetty hoito-ohjelma ja tarjota immuunisoluja, joiden pitäisi kaiken kaikkiaan saada aikaan nopea immuunijärjestelmän palautuminen, mikä suojaa henkeä uhkaavilta infektioilta lisäämättä vaarallisen Graft-Versus-Host-taudin riskiä.
Ensisijaiset tavoitteet
- Arvioida TCRα/β/CD19-puutteisen siirteen turvallisuuden CD45RA-vajautuneen DLI:n kanssa vauvoilla, joilla on SCID
- Arvioida kokonaiseloonjääminen 1 vuoden kuluttua elinsiirrosta
Tutkivat tavoitteet
- TCRa/β/CD19-tyhjennetyn siirteen merkittävän luovuttajan T-solujen uudelleenmuodostumisen arvioimiseksi CD45RA-vajautetulla DLI:llä 1 vuoden kohdalla (+/-2 viikkoa).
- Siirteen arvioimiseksi päivänä 30, 100, kuukautena 6 ja vuosina 1-10 HCT:n jälkeen.
- B-solujen uudelleenmuodostumisen arvioimiseksi vuosina 1-10 HCT:n jälkeen.
- Arvioida immuunirekonstituution biomarkkereita päivinä 30, 60 100, kuukautena 6 ja vuosina 1-10; esim. T-, B- ja NK-solujen immunofenotyyppi (mukaan lukien epigeneettinen profilointi) ja määritykset niiden toiminnan määrittämiseksi.
- Arvioi kliiniset tulokset HCT:n jälkeen.
- Määrittää akuutin (päivänä 100, kuukausi 6) ja kroonisen (kuukausi 6, 12, 24) GVHD:n esiintyvyyden ja vaikeusasteen HCT:n jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat T- ja B-solujen palautumisen tutkimista perifeerisen veren manipuloinnilla, joka poistaa mahdollisesti siirrännäistä vastaan isäntätautia (GVHD) indusoivat α/β- ja CD45RA+ T-solut, mutta tarjoaa silti mahdollisesti hyödyllisen luovuttajan γδ- ja muisti-T-solut. soluja.
Luovuttajille suoritetaan standardi hematopoieettisten progenitorisolujen (HPC) mobilisaatio-ohjelma, joka koostuu 5 päivän G-CSF:stä, joka annetaan ihonalaisesti 10 mikrogrammaa/kg. Siirrännäinen kerätään leukafereesillä G-CSF:n 5. päivänä ja tarvittaessa 6. päivänä. HPC-tuotteet tyhjennetään T-soluista (TCD) käyttämällä tutkittavaa CliniMACS-laitetta.
Alkuperäiset HPC-tuotteet jaetaan kahteen osaan; yhtä osaa käytetään TCR:n TCRαβ/CD19:n tyhjentämiseen ja toista osaa CD45-tyhjennetylle DLI-tuotteelle.
- TCRα/β/CD19-tyhjentynyt kantasolusiirto: Kaikille osallistujille tehdään valmisteleva hoito-ohjelma, joka perustuu heillä olevan vaikean yhdistetyn immuunivajavuuden (SCID) tyyppiin. Tätä seuraa TCRa/β/CD19-puutteisten luovuttajasolujen infuusio (poikkeuksena osallistujat, joille suoritetaan vastaava sisarusluovuttaja HCT).
- Luovuttajalymfosyytti-infuusio (CD45-tyhjentynyt DLI-tuote): Osallistujat, muut kuin ne, joille tehdään vastaava sisarus-HCT-siirto, saavat yhden annoksen CD45RA-tyhjentynyttä DLI-infuusiota TCRα/β/CD19-tyhjennetyn siirteen infuusion jälkeen.
Tutkimuksen vaiheen I osan aikana arvioidaan jopa 4 erilaista annostasoa CD45-tyhjentynyttä DLI-tuotetta.
Tutkimuksen vaiheen II osassa kaikki osallistujat saavat DLI:n vaiheen I määritetyn suurimman siedetyn annoksen (MTD).
Sekä tutkimuksen vaiheen I että vaiheen II osien osallistujat, jotka eivät voi saada protokollalla määriteltyä DLI-annostusta riittämättömän tuotetun annoksen vuoksi, ovat oikeutettuja saamaan koko tuotetun tuotteen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit - Transplant Recipient
- Ikä ≥ 2 kuukautta kemoterapian antamisen aikaan
- Todistettu mutaatio, joka on määritelty potilaan DNA:n suoralla sekvensoinnilla
- jolla on sopiva yhteensopiva sisarusluovuttaja tai vastaava ei-sukulainen luovuttaja (8/8) tai yksi haplotyyppiä vastaava (≥3/6) perheenjäsenen luovuttaja
- Potilaan on suoritettava siirtoa edeltävä arviointi:
- Vasemman kammion ejektiofraktio > 40 %, eikä merkkejä korjaamattomasta synnynnäisestä epämuodostuksesta kliinisillä oireilla
- Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini ≤ 1,2 mg/dl
- Lepopulssioksimetria ≥90 % huoneessa tai ≥95 % happilisähoidossa
- Lanskyn (iästä riippuvainen) suorituskykypisteet ≥50
- Bilirubiini ≤3 kertaa normaalin iän yläraja
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 kertaa iän normaalin yläraja
Poissulkemiskriteerit - Transplant Recipient
- Positiivinen HIV-infektiolle genomi-PCR:llä
- Aktiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen
- Sosiaalinen tilanne, joka osoittaa, että perhe ei ehkä pysty noudattamaan protokollamenettelyjä ja suositeltua lääketieteellistä hoitoa
- Sellainen sairaus, joka osoittaa, että eloonjääminen on huonoa, kuten mekaanisen ventilaation tarve, tärkeän elinjärjestelmän vakava toimintahäiriö tai todisteet vakavasta, etenevästä infektiosta, joka ei kestä lääkehoitoa
Sisällyttämiskriteerit - Yhteensopiva sisarusluovuttaja ja Haplo-yhteensopiva luovuttaja
- Täysin samanlainen sisarusluovuttaja (8/8) tai vastaava riippumaton luovuttaja (8/8) tai vähintään yksi haplotyyppiä vastaava (≥3/6) perheenjäsen
- Vähintään 1-vuotias (MSD) ja vähintään 18-vuotias (Haplo-yhteensopiva)
- HIV negatiivinen
- Ei raskaana, mikä vahvistettiin negatiivisella seerumin tai virtsan raskaustestillä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (jos nainen)
- Ei imetystä
Lahjoituskelpoisuuden osalta tunnistetaan joko:
- Saatu päätökseen luovuttajan kelpoisuuden määrittämisprosessin 21 CFR 1271:n ja viraston ohjeiden mukaisesti; TAI
- Ei täytä 21 CFR 1271:n kelpoisuusvaatimuksia, mutta hänellä on päätutkijan tai lääkärin apulaistutkijan täyttämä ilmoitus kiireellisestä lääketieteellisestä tarpeesta 21 CFR 1271:n mukaan
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: TCRa/β/CD19-puutteellinen SCT
Valmisteleva hoito-ohjelma, joka perustuu SCID-tyyppiin, annetaan ja sen jälkeen luovutetaan luovuttajasolujen infuusio. Solut infuusiota varten valmistetaan käyttämällä CliniMACS-järjestelmää Ohjelma 1 - IL2RG, JAK 3 (Haplo-yhteensopiva) ja kaikki MSD ATG (kani) IV -päivät -9 -8 ja -7, lepopäivät -6 ja -5, busulfaani IV -päivät -4, -3 ja -2, lepopäivä -1, TCRα/β/CD19-tyhjentynyt SCT, päivä 0 Ohjelma 2 – RAG1, RAG2 (Haplo-yhteensopiva) ATG (kani) IV päivät -9 -8 ja -7, fludarabiini IV päivät -7, -6, -5 ja -4, busulfaani IV päivät -5, -4 ja -3, tiotepa IV kahdesti päivässä, päivä -2, Lepopäivä -1, TCRα/β/CD19-vajautunut SCT, päivä 0 Hoito 3 – ADA, IL7R, CD45-puutos, CD3-alayksiköt (Haplo-yhteensopiva) ATG (kani) IV päivät -9 -8 ja -7, fludarabiini IV päivät -7, -6, -5 ja -4, busulfaani: IV päivät -4, -3 ja -2, lepopäivä -1, TCRα/β /CD19-tyhjentynyt SCT, päivä 0 |
CliniMACS Cell Selection Systemin toimintamekanismi perustuu magneettisesti aktivoituun solulajitteluun (MACS).
CliniMACS-laite on tehokas työkalu monien solutyyppien eristämiseen heterogeenisista soluseoksista (esim.
afereesituotteet).
Nämä voidaan sitten erottaa magneettikentässä käyttämällä immunomagneettista leimaa, joka on spesifinen kiinnostuksen kohteena olevalle solutyypille, kuten CD3+ ihmisen T-soluille.
Muut nimet:
annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
annetaan suonensisäisesti
Muut nimet:
annetaan suonensisäisenä infuusiona
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Luovuttajien lymfosyytti-infuusiot
Vaihe I: Tutkimuksen I vaiheen osassa arvioidaan jopa 4 erilaista annostasoa: Annostaso -1, Annos ≥0,1 - ≤0,3; Annostaso 1, Annos >0,3 - ≤0,56; Annostaso 2, annos >0,56 - ≤1,8; Annostaso 3, annos >1,80 - ≤3,0 Annostus määräytyy CD3+CD45RA-solujen/kg ja potilaan painon kilogrammoina perusteella. Vaihe II: Osallistujat saavat DLI:n vaiheen I määritetyn suurimman siedetyn annoksen (MTD). Solut infuusiota varten valmistetaan käyttämällä CliniMACS-järjestelmää. |
CliniMACS Cell Selection Systemin toimintamekanismi perustuu magneettisesti aktivoituun solulajitteluun (MACS).
CliniMACS-laite on tehokas työkalu monien solutyyppien eristämiseen heterogeenisista soluseoksista (esim.
afereesituotteet).
Nämä voidaan sitten erottaa magneettikentässä käyttämällä immunomagneettista leimaa, joka on spesifinen kiinnostuksen kohteena olevalle solutyypille, kuten CD3+ ihmisen T-soluille.
Muut nimet:
annetaan suonensisäisenä infuusiona
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien kuolemien määrä
Aikaikkuna: 42 päivää DLI:n jälkeen
|
Hoitoon liittyviä kuolemantapauksia pidetään yhtenä ensisijaisista toimenpiteistä arvioitaessa TCRa/β/CD19-puutteisen siirteen turvallisuutta CD45RA-vajautuneella DLI:llä vauvoilla, joilla on SCID.
Hoidon yhteydessä kuolleiden potilaiden lukumäärä ilmoitetaan.
|
42 päivää DLI:n jälkeen
|
|
Kokonaisasteen 3–4 akuutin siirrännäis-isäntätaudin (GVHD) lukumäärä
Aikaikkuna: 42 päivää DLI:n jälkeen
|
Kaiken kaikkiaan asteen 3–4 akuutteja GVHD-tapahtumia pidetään yhtenä ensisijaisista toimenpiteistä arvioitaessa TCRα/β/CD19-siirteen ja CD45RA-vajautuneen DLI:n turvallisuutta lapsilla, joilla on SCID.
Akuutit 3–4 GVHD-tapahtumat arvioidaan vakiintuneiden vaiheistus-/luokituskriteerien ja asiantuntijoiden konsensusohjeiden mukaisesti.
Potilaiden lukumäärä, joilla on yleisasteen 3–4 akuutti GVHD, ilmoitetaan.
|
42 päivää DLI:n jälkeen
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 1 vuosi siirron jälkeen
|
Arvioi käyttöjärjestelmä 1 vuoden kuluttua siirrosta.
Käyttöjärjestelmä määritellään ajaksi elinsiirrosta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Analyysin aikana elossa olevat potilaat sensuroidaan.
Otoskoon perusteella suoritetaan joko binomiaalinen osuus tai Kaplan-Meier-analyysi.
|
1 vuosi siirron jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- DNA:n korjaus-puutoshäiriöt
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Vaikea yhdistetty immuunipuutos
- Siirrännäinen vs. isäntätauti
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Hiilivedyt, asyklinen
- Hiilivety
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Alkanit
- Alkoholit
- Butyleeniglykolit
- Glykolit
- Mesylaatit
- Alkanesulfonaatit
- Alkaanilaishapot
- Sulfonihappot
- Rikkihappot
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Biologiset tuotteet
- Monimutkaiset seokset
- Trietyleeniposforamidi
- Atsiridiinit
- Atsiriinit
- Immuuniseerumit
- Busulfaani
- Tiotepa
- Antilymfosyyttiseerumi
- fludarabiini
- fludarabiinifosfaatti
- tymoglobuliini
Muut tutkimustunnusnumerot
- SCIDBMT
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .