Haplokompatibel transplantasjon ved bruk av TCRα/β-deplesjon etterfulgt av CD45RA-utarmede donorlymfocyttinfusjoner for alvorlig kombinert immunsvikt (SCID)
Spedbarn med alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) har en dyp reduksjon i antall og funksjon av immunceller, og forblir derfor svært sårbare for infeksjon. Hvis det ikke korrigeres, fører dette ofte til døden. Hematopoetisk celletransplantasjon (HCT) fra matchet søskendonor er standardbehandlingen for disse pasientene, dessverre; de fleste SCID-pasienter mangler en søskendonor. Basert på erfaring og eksisterende data, foreslår etterforskerne en prøvelse hvis mål er: å gi et kondisjoneringsregime som tolereres godt, og tilveiebringelse av immunceller som til sammen bør etablere rask immungjenoppretting som gir beskyttelse mot livstruende infeksjoner uten å øke risiko for farlig graft-versus-host-sykdom.
Primære mål
- For å evaluere sikkerheten til et TCRα/β/CD19-utarmet graft med CD45RA-utarmet DLI hos spedbarn med SCID
- For å estimere total overlevelse 1 år etter transplantasjon
Utforskende mål
- For å evaluere den signifikante donor-T-celle-rekonstitueringen av et TCRα/β/CD19-utarmet graft med CD45RA-utarmet DLI etter 1 år (+/-2 uker).
- For å evaluere engraftment på dag 30, 100, måned 6 og år 1 til 10 etter HCT.
- For å evaluere B-celle-rekonstitusjon ved år 1 til 10 etter HCT.
- For å evaluere biomarkører for immunrekonstitusjon på dag 30, 60 100, måned 6 og år 1 til 10; f.eks. immunfenotype (inkludert epigenetisk profilering) av T-, B- og NK-celler, og analyser for å bestemme deres funksjon.
- For å evaluere kliniske utfall, post HCT.
- For å definere forekomst og alvorlighetsgrad av akutt (på dag 100, måned 6) og kronisk (måned 6, 12, 24) GVHD etter HCT.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
I denne studien foreslår etterforskerne å undersøke gjenoppretting av T- og B-celler ved å bruke perifer blodmanipulasjon som fjerner potensielt graft-versus-host-sykdom (GVHD) induserende α/β og CD45RA+ T-celler, mens de fortsatt gir potensielt gunstig donor γδ og minne T. celler.
Donorer vil gjennomgå et standard hematopoietisk progenitorcelle (HPC) mobiliseringsregime bestående av 5 dager med G-CSF gitt subkutant med 10 mikrogram/kilogram. Graftet vil bli samlet ved leukaferese på dag 5 og om nødvendig 6 av G-CSF. HPC-produktet(e) vil være T-celleutarmet (TCD) ved bruk av CliniMACS-enheten.
Det/de første HPC-produktet(e) deles i to deler; en del vil bli brukt for TCR TCRαβ/CD19-utarming og den andre delen for CD45-utarmet DLI-produkt.
- TCRα/β/CD19-utarmet stamcelletransplantasjon: Alle deltakere vil gjennomgå et forberedende regime basert på typen alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) de har. Dette etterfølges av infusjon av TCRα/β/CD19-utarmede donorceller (med unntak av deltakere som gjennomgår matchet søskendonor HCT).
- Donorlymfocyttinfusjon (CD45-depleted DLI-produkt): Deltakere, bortsett fra de som gjennomgår matchet søsken-HCT-transplantasjon, vil motta én dose CD45RA-depletert DLI-infusjon etter TCRα/β/CD19-depletert graft-infusjon.
I løpet av fase I-delen av studien vil opptil 4 forskjellige dosenivåer av CD45-utarmet DLI-produkt bli evaluert.
På fase II-delen av studien vil alle deltakerne motta den fase I-bestemte maksimale tolererte dosen (MTD) av DLI.
Deltakere på både fase I- og fase II-delen av studien som ikke er i stand til å motta protokolldefinert dosering av DLI på grunn av utilstrekkelig generert dose, vil være kvalifisert til å motta hele det genererte produktet.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Forente stater, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier - Transplantasjonsmottaker
- Alder ≥2 måneder gammel på tidspunktet for kjemoterapiadministrasjon
- En påvist mutasjon som definert ved direkte sekvensering av pasientens DNA
- Har en passende matchet søskendonor eller matchet urelatert donor (8/8) eller enkelt haplotype matchet (≥3 av 6) familiemedlemsdonor
- Pasienten må oppfylle pre-transplantasjonsevaluering:
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >40 % og ingen tegn på ukorrigert medfødt misdannelse med klinisk symptomatologi
- Kreatininclearance (CrCl) eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤1,2mg/dL
- Hvilepulsoksymetri ≥90 % på rommet eller ≥95 % på oksygentilskudd
- Lansky (aldersavhengig) prestasjonsscore ≥50
- Bilirubin ≤3 ganger øvre normalgrense for alder
- Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 ganger øvre normalgrense for alder
Eksklusjonskriterier - Transplantasjonsmottaker
- Positiv for HIV-infeksjon ved genom-PCR
- Tilstedeværelse av aktiv malignitet
- En sosial situasjon som indikerer at familien kanskje ikke er i stand til å overholde protokollprosedyrer og anbefalt medisinsk behandling
- Tilstedeværelse av en medisinsk tilstand som indikerer at overlevelse vil være dyster, slik som kravet om mekanisk ventilasjon, alvorlig svikt i et større organsystem eller tegn på en alvorlig, progressiv infeksjon som er motstandsdyktig mot medisinsk behandling
Inklusjonskriterier - Matchet søskendonor og haplokompatibel donor
- Fullt matchet søskendonor (8/8), eller matchet urelatert donor (8/8), eller minst enkelt haplotype-matchet (≥3 av 6) familiemedlem
- Minst 1 år gammel (MSD) og minst 18 år gammel (haplokompatibel)
- HIV-negativ
- Ikke gravid som bekreftet av negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før påmelding (hvis kvinne)
- Ikke amming
Når det gjelder doneringskvalifisering, er identifisert som enten:
- Fullførte prosessen med å avgjøre donorkvalifisering som beskrevet i 21 CFR 1271 og byråveiledning; ELLER
- Oppfyller ikke 21 CFR 1271 kvalifikasjonskrav, men har en erklæring om presserende medisinsk behov fullført av hovedetterforskeren eller legeunderforskeren i henhold til 21 CFR 1271
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: TCRα/β/CD19-utarmet SCT
Et forberedende regime basert på typen SCID vil bli gitt etterfulgt av infusjon av donorceller. Celler for infusjon klargjøres ved hjelp av CliniMACS-systemet Regime 1 - IL2RG, JAK 3 (Haplokompatibel) og alle MSD ATG (kanin) IV dager -9 -8 og -7, hviledager -6 og -5, Busulfan IV dager -4, -3 og -2, hviledag -1, TCRα/β/CD19-utarmet SCT, dag 0 Regime 2 - RAG1, RAG2 (haplokompatibel) ATG (kanin) IV Dager -9 -8 og -7, Fludarabin IV Dager -7, -6, -5 og -4, Busulfan IV Dager -5, -4 og -3, Thiotepa IV to ganger daglig, Dag -2, Hviledag -1, TCRα/β/CD19-utarmet SCT, dag 0 Regime 3 - ADA, IL7R, CD45-mangel, CD3-underenheter (haplokompatible) ATG (kanin) IV Dager -9 -8 og -7, Fludarabin IV Dager -7, -6, -5 og -4, Busulfan: IV Dager -4, -3 og -2, Hviledag -1, TCRα/β /CD19-utarmet SCT, dag 0 |
Virkningsmekanismen til CliniMACS Cell Selection System er basert på magnetisk aktivert cellesortering (MACS).
CliniMACS-enheten er et kraftig verktøy for isolering av mange celletyper fra heterogene celleblandinger, (f.
afereseprodukter).
Disse kan deretter separeres i et magnetfelt ved å bruke en immunomagnetisk etikett som er spesifikk for celletypen av interesse, for eksempel CD3+ humane T-celler.
Andre navn:
gitt intravenøst
Andre navn:
gitt intravenøst
Andre navn:
gitt intravenøst
Andre navn:
gitt intravenøs infusjon
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Donorlymfocyttinfusjoner
Fase I: På fase I-delen av studien vil opptil 4 forskjellige dosenivåer bli evaluert: Dosenivå -1, Dose ≥0,1 til ≤0,3; Dosenivå 1, Dose >0,3 til ≤0,56; Dosenivå 2, Dose >0,56 til ≤1,8; Dosenivå 3, Dose >1,80 til ≤3,0 Doseringen bestemmes basert på antall CD3+CD45RA-celler/kg og pasientvekten i kilo. Fase II: Deltakerne vil motta Fase I-bestemt maksimal tolerert dose (MTD) av DLI. Celler for infusjon klargjøres ved hjelp av CliniMACS-systemet. |
Virkningsmekanismen til CliniMACS Cell Selection System er basert på magnetisk aktivert cellesortering (MACS).
CliniMACS-enheten er et kraftig verktøy for isolering av mange celletyper fra heterogene celleblandinger, (f.
afereseprodukter).
Disse kan deretter separeres i et magnetfelt ved å bruke en immunomagnetisk etikett som er spesifikk for celletypen av interesse, for eksempel CD3+ humane T-celler.
Andre navn:
gitt intravenøs infusjon
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall behandlingsrelaterte dødsfall
Tidsramme: 42 dager etter DLI
|
Behandlingsrelaterte dødsfall vil bli vurdert som et av de primære tiltakene for å evaluere sikkerheten til et TCRα/β/CD19-utarmet transplantat med CD45RA-utarmet DLI hos spedbarn med SCID.
Antall pasienter med behandlingsrelaterte dødsfall vil bli oppgitt.
|
42 dager etter DLI
|
|
Antall generell grad 3-4 akutt graft-versus-vert-sykdom (GVHD)
Tidsramme: 42 dager etter DLI
|
Generelle grad 3-4 akutte GVHD-hendelser vil bli betraktet som et av de primære tiltakene for å evaluere sikkerheten til et TCRα/β/CD19-utarmet graft med CD45RA-utarmet DLI hos spedbarn med SCID.
Akutte 3-4 GVHD-hendelser vil bli evaluert ved å bruke etablerte iscenesettelses-/graderingskriterier og ekspertkonsensusretningslinjer.
Antall pasienter med generell grad 3-4 akutt GVHD vil bli gitt.
|
42 dager etter DLI
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 1 år etter transplantasjon
|
For å estimere OS 1 år etter transplantasjon.
OS er definert som tiden fra transplantasjon til død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Pasienter som er i live på analysetidspunktet vil bli sensurert.
Basert på prøvestørrelse vil enten binomial proporsjon eller Kaplan-Meier analyse bli utført.
|
1 år etter transplantasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Primære immunsviktsykdommer
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Metabolske sykdommer
- Sykdommer i immunsystemet
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- DNA-reparasjon-mangellidelser
- Immunologiske mangelsyndromer
- Alvorlig kombinert immunsvikt
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Fludarabin
- Busulfan
- Thiotepa
- Antilymfocyttserum
- Thymoglobulin
Andre studie-ID-numre
- SCIDBMT
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .