Transplantation haplocompatible utilisant l'appauvrissement en TCRα/β suivi de perfusions de lymphocytes de donneurs appauvris en CD45RA pour le déficit immunitaire combiné sévère (SCID)
Les nourrissons atteints d'immunodéficience combinée sévère (SCID) ont une diminution profonde du nombre et de la fonction des cellules immunitaires, et restent donc très vulnérables aux infections. S'il n'est pas corrigé, cela conduit souvent à la mort. Malheureusement, la greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) à partir d'un frère ou d'une sœur donneur compatible est le traitement standard pour ces patients ; la plupart des patients SCID n'ont pas de donneur frère ou sœur. S'appuyant sur l'expérience et les données existantes, les chercheurs proposent un essai dont les objectifs sont les suivants : fournir un régime de conditionnement bien toléré et fournir des cellules immunitaires qui, ensemble, devraient établir une récupération immunitaire rapide offrant une protection contre les infections potentiellement mortelles sans augmenter la risque de maladie dangereuse du greffon contre l'hôte.
Objectifs principaux
- Évaluer l'innocuité d'un greffon appauvri en TCRα/β/CD19 avec DLI appauvri en CD45RA chez les nourrissons atteints de SCID
- Pour estimer la survie globale à 1 an après la transplantation
Objectifs exploratoires
- Évaluer la reconstitution significative des cellules T du donneur d'une greffe appauvrie en TCRα/β/CD19 avec un DLI appauvri en CD45RA à 1 an (+/-2 semaines).
- Pour évaluer la prise de greffe au jour 30, 100, mois 6 et années 1 à 10 après HCT.
- Évaluer la reconstitution des lymphocytes B aux années 1 à 10 après HCT.
- Évaluer les biomarqueurs de la reconstitution immunitaire aux jours 30, 60 100, mois 6 et années 1 à 10 ; par exemple. immunophénotype (y compris le profilage épigénétique) des cellules T, B et NK, et tests pour déterminer leur fonction.
- Pour évaluer les résultats cliniques, post HCT.
- Définir l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë (au jour 100, mois 6) et chronique (mois 6, 12, 24) après HCT.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Dans cette étude, les chercheurs proposent d'étudier la récupération des cellules T et B à l'aide d'une manipulation du sang périphérique qui élimine potentiellement la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) induisant des cellules T α / β et CD45RA +, tout en fournissant un donneur potentiellement bénéfique γδ et mémoire T cellules.
Les donneurs subiront un régime standard de mobilisation des cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) consistant en 5 jours de G-CSF administré par voie sous-cutanée à 10 microgrammes/kilogramme. Le greffon sera prélevé par leucaphérèse aux jours 5 et si besoin 6 de G-CSF. Le ou les produits HPC seront appauvris en lymphocytes T (TCD) à l'aide du dispositif expérimental CliniMACS.
Le ou les produits HPC initiaux seront divisés en deux parties ; une partie sera utilisée pour l'épuisement du TCR TCRαβ/CD19 et la seconde partie pour le produit DLI appauvri en CD45.
- Greffe de cellules souches appauvries en TCRα/β/CD19 : Tous les participants suivront un régime préparatoire basé sur le type de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) qu'ils ont. Ceci est suivi d'une perfusion de cellules de donneurs appauvries en TCRα / β / CD19 (à l'exception des participants qui subissent un HCT de donneurs de frères et sœurs appariés).
- Perfusion de lymphocytes de donneur (produit DLI appauvri en CD45) : les participants, autres que ceux qui subissent une greffe HCT de frère et sœur appariés, recevront une dose de perfusion de DLI appauvri en CD45RA après la perfusion du greffon appauvri en TCRα/β/CD19.
Au cours de la phase I de l'étude, jusqu'à 4 niveaux de dose différents de produit DLI appauvri en CD45 seront évalués.
Lors de la phase II de l'étude, tous les participants recevront la dose maximale tolérée (DMT) de DLI déterminée en phase I.
Les participants aux phases I et II de l'étude qui ne peuvent pas recevoir le dosage défini par le protocole de DLI en raison d'une dose insuffisante générée seront éligibles pour recevoir l'intégralité du produit généré.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion - Receveur de greffe
- Âge ≥ 2 mois au moment de l'administration de la chimiothérapie
- Une mutation prouvée telle que définie par le séquençage direct de l'ADN du patient
- A un frère ou une sœur donneur apparié ou un donneur non apparenté apparié (8/8) ou un donneur membre de la famille apparié à un seul haplotype (≥ 3 sur 6)
- Le patient doit remplir l'évaluation pré-transplantation :
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 % et aucun signe de malformation congénitale non corrigée avec symptomatologie clinique
- Clairance de la créatinine (CrCl) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 ou Créatinine sérique ≤ 1,2 mg/dL
- Oxymétrie de pouls au repos ≥90 % en chambre ou ≥95 % en supplémentation en oxygène
- Score de performance de Lansky (dépendant de l'âge) ≥ 50
- Bilirubine ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge
- Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge
Critères d'exclusion - Receveur de greffe
- Positif pour l'infection par le VIH par PCR du génome
- Présence d'une malignité active
- Une situation sociale indiquant que la famille peut ne pas être en mesure de se conformer aux procédures protocolaires et aux soins médicaux recommandés
- Présence d'une condition médicale indiquant que la survie sera lamentable, comme la nécessité d'une ventilation mécanique, une défaillance grave d'un système d'organes majeurs ou la preuve d'une infection grave et progressive réfractaire au traitement médical
Critères d'inclusion - Donneur frère/soeur compatible et donneur haplocompatible
- Donneur frère/soeur entièrement compatible (8/8), ou donneur non apparenté compatible (8/8), ou au moins un membre de la famille correspondant à un seul haplotype (≥ 3 sur 6)
- Au moins 1 an (MSD) et au moins 18 ans (Haplocompatible)
- VIH négatif
- Pas enceinte comme confirmé par un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant l'inscription (si une femme)
- Ne pas allaiter
En ce qui concerne l'éligibilité aux dons, est identifié comme étant :
- Achèvement du processus de détermination de l'éligibilité des donneurs, comme indiqué dans 21 CFR 1271 et les directives de l'agence ; OU
- Ne répond pas aux critères d'éligibilité 21 CFR 1271, mais a une déclaration de besoin médical urgent remplie par le chercheur principal ou le médecin sous-chercheur conformément au 21 CFR 1271
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: SCT appauvri en TCRα/β/CD19
Un régime de préparation basé sur le type de SCID sera administré suivi d'une perfusion de cellules du donneur. Les cellules pour perfusion sont préparées à l'aide du système CliniMACS Régime 1 - IL2RG, JAK 3 (haplocompatible) et tous les MSD ATG (lapin) IV Jours -9 -8 et -7, Repos Jours -6 et -5, Busulfan IV Jours -4, -3 et -2, Repos Jour -1, SCT appauvri en TCRα/β/CD19, Jour 0 Régime 2 - RAG1, RAG2 (Haplocompatible) ATG (lapin) IV Jours -9 -8 et -7, Fludarabine IV Jours -7, -6, -5 et -4, Busulfan IV Jours -5, -4 et -3, Thiotépa IV 2 fois par jour, Jour -2, Jour de repos -1, SCT appauvri en TCRα/β/CD19, jour 0 Régime 3 - ADA, IL7R, déficit en CD45, sous-unités CD3 (Haplocompatible) ATG (lapin) IV Jours -9 -8 et -7, Fludarabine IV Jours -7, -6, -5 et -4, Busulfan : IV Jours -4, -3 et -2, Repos Jour -1, TCRα/β /SCT appauvri en CD19, jour 0 |
Le mécanisme d'action du système de sélection de cellules CliniMACS est basé sur le tri cellulaire activé magnétiquement (MACS).
Le dispositif CliniMACS est un outil puissant pour l'isolement de nombreux types de cellules à partir de mélanges de cellules hétérogènes (par ex.
produits d'aphérèse).
Ceux-ci peuvent ensuite être séparés dans un champ magnétique à l'aide d'un marqueur immunomagnétique spécifique au type de cellule d'intérêt, comme les cellules T humaines CD3+.
Autres noms:
administré par voie intraveineuse
Autres noms:
administré par voie intraveineuse
Autres noms:
administré par voie intraveineuse
Autres noms:
donné une perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Expérimental: Perfusions de lymphocytes de donneur
La phase I: Dans la phase I de l'étude, jusqu'à 4 niveaux de dose différents seront évalués : niveau de dose -1, dose ≥0,1 à ≤0,3 ; Niveau de dose 1, dose >0,3 à ≤0,56 ; Niveau de dose 2, dose >0,56 à ≤1,8 ; Niveau de dose 3, dose > 1,80 à ≤ 3,0 La posologie est déterminée en fonction du nombre de cellules CD3+CD45RA/kg et du poids du patient en kilogrammes. Phase II: Les participants recevront la dose maximale tolérée (MTD) de DLI déterminée en phase I. Les cellules pour perfusion sont préparées à l'aide du système CliniMACS. |
Le mécanisme d'action du système de sélection de cellules CliniMACS est basé sur le tri cellulaire activé magnétiquement (MACS).
Le dispositif CliniMACS est un outil puissant pour l'isolement de nombreux types de cellules à partir de mélanges de cellules hétérogènes (par ex.
produits d'aphérèse).
Ceux-ci peuvent ensuite être séparés dans un champ magnétique à l'aide d'un marqueur immunomagnétique spécifique au type de cellule d'intérêt, comme les cellules T humaines CD3+.
Autres noms:
donné une perfusion intraveineuse
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de décès liés au traitement
Délai: 42 jours après l'IDD
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Les décès liés au traitement seront considérés comme l'une des principales mesures pour évaluer l'innocuité d'un greffon appauvri en TCRα/β/CD19 avec DLI appauvri en CD45RA chez les nourrissons atteints de SCID.
Le nombre de patients dont le décès est lié au traitement sera fourni.
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42 jours après l'IDD
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Nombre de grades 3-4 aigus du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 42 jours après l'IDD
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Les événements de GVHD aiguë de grade 3-4 global seront considérés comme l'une des principales mesures pour évaluer l'innocuité d'un greffon appauvri en TCRα/β/CD19 avec DLI appauvri en CD45RA chez les nourrissons atteints de SCID.
Les événements aigus de GVHD 3-4 seront évalués à l'aide de critères de stadification/de classement établis et de directives consensuelles d'experts.
Le nombre de patients atteints de GVHD aiguë de grade global 3-4 sera fourni.
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42 jours après l'IDD
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Survie globale (OS)
Délai: 1 an après la greffe
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Pour estimer la SG à 1 an après la transplantation.
La SG est définie comme le temps écoulé entre la transplantation et le décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients vivants au moment de l'analyse seront censurés.
En fonction de la taille de l'échantillon, une proportion binomiale ou une analyse de Kaplan-Meier sera effectuée.
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1 an après la greffe
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Maladies génétiques, innées
- Maladies métaboliques
- Maladies du système immunitaire
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Syndromes d'immunodéficience
- Troubles de la réparation de l'ADN
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies nutritionnelles et métaboliques
- Déficit immunitaire combiné sévère
- Maladie du greffon contre l'hôte
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Composés de soufre
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Hydrocarbures, acyclique
- Hydrocarbures
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Alcanes
- Alcools
- Butylène glycols
- Glycols
- Mésylates
- Alcanesulfonates
- Acides alcanesulfoniques
- Acides sulfoniques
- Acides de soufre
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Produits biologiques
- Mélanges complexes
- Triéthylènephosphoramide
- Aziridines
- Azirines
- Sérums immunitaires
- Busulfan
- Thiotépa
- Sérum antilymphocytaire
- fludarabine
- phosphate de fludarabine
- thymoglobuline
Autres numéros d'identification d'étude
- SCIDBMT
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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