Гаплосовместимая трансплантация с использованием истощения TCRα/β с последующими инфузиями CD45RA-истощенных донорских лимфоцитов при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД)
Младенцы с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИН) имеют выраженное снижение количества и функции иммунных клеток, и поэтому остаются очень уязвимыми для инфекции. Если не исправить, это часто приводит к смерти. Однако, к сожалению, стандартным методом лечения этих пациентов является трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) от совместимого родственного донора; у большинства пациентов с ТКИД нет родственного донора. Опираясь на опыт и имеющиеся данные, исследователи предлагают провести испытание, целью которого является: обеспечение режима кондиционирования, который хорошо переносится, и предоставление иммунных клеток, которые в целом должны обеспечить быстрое восстановление иммунитета, обеспечивающее защиту от опасных для жизни инфекций без увеличения риск опасной болезни «трансплантат против хозяина».
Основные цели
- Оценить безопасность TCRα/β/CD19-обедненного трансплантата с CD45RA-обедненным DLI у младенцев с SCID
- Оценить общую выживаемость через 1 год после трансплантации.
Исследовательские цели
- Оценить значительное восстановление донорских Т-клеток TCRα/β/CD19-истощенного трансплантата с CD45RA-истощенным DLI через 1 год (+/-2 недели).
- Оценить приживление трансплантата на 30-й день, 100-й день, 6-й месяц и через 1-10 лет после ТГСК.
- Оценить восстановление В-клеток через 1-10 лет после HCT.
- Оценить биомаркеры восстановления иммунитета на 30-й день, 60-100 дней, 6-й месяц и от 1 до 10 лет; например иммунофенотип (включая эпигенетическое профилирование) Т-, В- и NK-клеток и анализы для определения их функции.
- Для оценки клинических результатов после HCT.
- Определить частоту и тяжесть острой (на 100-й день, 6-й месяц) и хронической (6, 12, 24-й месяц) РТПХ после ТГСК.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
В этом исследовании исследователи предлагают исследовать восстановление Т- и В-клеток с помощью манипуляций с периферической кровью, которые удаляют потенциально благоприятные донорские γδ и Т-клетки памяти (GVHD). клетки.
Доноры будут проходить стандартную схему мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников (HPC), состоящую из 5-дневного введения G-CSF подкожно в дозе 10 мкг/кг. Трансплантат будет собран с помощью лейкафереза на 5-й день и, при необходимости, на 6-й день G-CSF. Продукт(ы) HPC будет очищен от Т-клеток (TCD) с использованием исследуемого устройства CliniMACS.
Первоначальный продукт(ы) HPC будет разделен на две части; одна часть будет использоваться для истощения TCR TCRαβ / CD19, а вторая часть - для продукта DLI с обеднением CD45.
- Трансплантация стволовых клеток, обедненных TCRα/β/CD19: все участники будут проходить подготовительный режим, основанный на типе тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), который у них есть. Затем следует вливание TCRα/β/CD19-истощенных донорских клеток (за исключением участников, которые проходят HCT родственного донора).
- Инфузия донорских лимфоцитов (продукт DLI с обедненным CD45): Участники, за исключением тех, кто перенес трансплантацию HCT родственного брата и сестры, получат одну дозу инфузии DLI с обедненным CD45RA после инфузии трансплантата, обедненного TCRα/β/CD19.
Во время фазы I исследования будут оцениваться до 4 различных уровней доз продукта DLI с обедненным CD45.
На этапе II исследования все участники получат максимальную переносимую дозу (MTD) DLI, установленную на этапе I.
Участники как фазы I, так и фазы II исследования, которые не могут получить определенную в протоколе дозировку DLI из-за недостаточной выработанной дозы, будут иметь право на получение всего сгенерированного продукта.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения — реципиент трансплантата
- Возраст ≥2 месяцев на момент проведения химиотерапии
- Доказанная мутация, определенная прямым секвенированием ДНК пациента
- Имеет подходящего донора-родственного брата или сестры или совместимого неродственного донора (8/8) или донора-члена семьи, совпадающего по одному гаплотипу (≥3 из 6)
- Пациент должен пройти обследование перед трансплантацией:
- Фракция выброса левого желудочка > 40% и отсутствие признаков нескорректированного врожденного порока развития с клинической симптоматикой
- Клиренс креатинина (CrCl) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 или сывороточный креатинин ≤1,2 мг/дл
- Пульсоксиметрия в покое ≥90% в помещении или ≥95% при кислородной терапии
- Лански (в зависимости от возраста) показатель эффективности ≥50
- Билирубин ≤3 раза выше верхней границы возрастной нормы
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 раз выше верхней границы возрастной нормы
Критерии исключения — реципиент трансплантата
- Положительный результат на ВИЧ-инфекцию с помощью ПЦР генома
- Наличие активного злокачественного новообразования
- Социальная ситуация, указывающая на то, что семья может быть не в состоянии соблюдать протокольные процедуры и рекомендуемую медицинскую помощь.
- Наличие медицинского состояния, указывающего на то, что выживание будет неблагоприятным, например, потребность в искусственной вентиляции легких, тяжелая недостаточность основной системы органов или признаки серьезной прогрессирующей инфекции, не поддающейся медикаментозной терапии.
Критерии включения: совместимый родственный донор и гаплосовместимый донор.
- Полностью совместимый родственный донор (8/8), или совместимый неродственный донор (8/8), или хотя бы один совпадающий гаплотип (≥3 из 6) член семьи
- Не моложе 1 года (MSD) и не моложе 18 лет (гаплосовместимость)
- ВИЧ-отрицательный
- Отсутствие беременности, подтвержденное отрицательным тестом на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до регистрации (если женщина).
- Не кормление грудью
Что касается права на пожертвование, определяется как:
- Завершен процесс определения приемлемости донора, как указано в 21 CFR 1271 и руководстве агентства; ИЛИ
- Не соответствует квалификационным требованиям 21 CFR 1271, но имеет декларацию о неотложной медицинской помощи, заполненную главным исследователем или врачом-исследователем в соответствии с 21 CFR 1271.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: TCRα/β/CD19-истощенный SCT
Будет назначена подготовительная схема, основанная на типе SCID, с последующей инфузией донорских клеток. Клетки для инфузии готовят с использованием системы CliniMACS. Схема 1 - IL2RG, JAK 3 (гаплосовместимый) и все МСД ATG (кролик) в/в, дни -9, -8 и -7, дни отдыха -6 и -5, бусульфан в/в, дни -4, -3 и -2, день отдыха -1, TCRα/β/CD19-истощенный SCT, день 0 Схема 2 - RAG1, RAG2 (гаплосовместимые) ATG (кролик) в/в дни -9-8 и -7, флударабин в/в дни -7, -6, -5 и -4, бусульфан в/в дни -5, -4 и -3, тиотепа в/в два раза в день, день -2, День отдыха -1, SCT с истощением TCRα/β/CD19, день 0 Схема 3 - АДА, IL7R, дефицит CD45, субъединицы CD3 (гаплосовместимые) ATG (кролик) в/в, дни -9, -8 и -7, флударабин в/в, дни -7, -6, -5 и -4, бусульфан: в/в, дни -4, -3 и -2, день отдыха -1, TCRα/β /CD19-истощенная SCT, день 0 |
Механизм действия системы селекции клеток CliniMACS основан на магнитно-активируемой сортировке клеток (MACS).
Устройство CliniMACS представляет собой мощный инструмент для выделения многих типов клеток из гетерогенных смесей клеток (например,
продукты афереза).
Затем их можно разделить в магнитном поле с использованием иммуномагнитной метки, специфичной для интересующего типа клеток, такой как CD3+ Т-клетки человека.
Другие имена:
внутривенно
Другие имена:
внутривенно
Другие имена:
внутривенно
Другие имена:
при внутривенном введении
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Инфузии донорских лимфоцитов
Фаза I: На этапе I фазы исследования будут оцениваться до 4 различных уровней доз: уровень дозы -1, доза от ≥0,1 до ≤0,3; Уровень дозы 1, доза от >0,3 до ≤0,56; Уровень дозы 2, доза от >0,56 до ≤1,8; Уровень дозы 3, доза от >1,80 до ≤3,0 Дозировку определяют на основании числа CD3+CD45RA-клеток/кг и веса пациента в килограммах. Фаза II: Участники получат максимальную переносимую дозу (MTD) DLI фазы I. Клетки для инфузии готовят с использованием системы CliniMACS. |
Механизм действия системы селекции клеток CliniMACS основан на магнитно-активируемой сортировке клеток (MACS).
Устройство CliniMACS представляет собой мощный инструмент для выделения многих типов клеток из гетерогенных смесей клеток (например,
продукты афереза).
Затем их можно разделить в магнитном поле с использованием иммуномагнитной метки, специфичной для интересующего типа клеток, такой как CD3+ Т-клетки человека.
Другие имена:
при внутривенном введении
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество смертей, связанных с лечением
Временное ограничение: 42 дня после DLI
|
Смертность, связанная с лечением, будет рассматриваться как одна из основных мер для оценки безопасности TCRα/β/CD19-истощенного трансплантата с CD45RA-истощенным DLI у младенцев с SCID.
Будет предоставлено количество пациентов со смертельными исходами, связанными с лечением.
|
42 дня после DLI
|
|
Количество случаев острой болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 3-4 степени
Временное ограничение: 42 дня после DLI
|
Общая острая РТПХ 3-4 степени будет рассматриваться как одна из основных мер для оценки безопасности TCRα/β/CD19-истощенного трансплантата с CD45RA-истощенным DLI у младенцев с ТКИН.
Острые случаи РТПХ 3–4 будут оцениваться с использованием установленных критериев стадирования/классификации и рекомендаций экспертов.
Будет предоставлено количество пациентов с общей острой РТПХ 3-4 степени.
|
42 дня после DLI
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 1 год после трансплантации
|
Оценить ОВ через 1 год после трансплантации.
OS определяется как время от трансплантации до смерти по любой причине.
Пациенты, которые живы на момент анализа, будут подвергаться цензуре.
В зависимости от размера выборки будет проводиться либо биномиальная пропорция, либо анализ Каплана-Мейера.
|
1 год после трансплантации
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Первичные иммунодефицитные заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Метаболические заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Младенец, Новорожденный, Болезни
- Синдромы иммунологического дефицита
- Нарушения репарации ДНК
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Пищевые и метаболические заболевания
- Тяжелый комбинированный иммунодефицит
- Трансплантат против болезни хозяина
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Средние соединения
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Углеводороды, ациклические
- Углеводороды
- Антитела
- Иммуноглобулины
- Иммунопротеины
- Белки крови
- Сывороточные глобулины
- Глобулины
- Алканы
- Спирты
- Бутиленгликол
- Гликоль
- Мезилаты
- Алкансульфонаты
- Алкансульфоновые кислоты
- Сульфоновые кислоты
- Серные кислоты
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Биологические продукты
- Сложные смеси
- Триэтиленфосфорамид
- Азиридины
- Азирины
- Иммунная сыворотка
- Бусульфан
- Тиотепа
- Антилимфоцитарная сыворотка
- флударабин
- Флударабин фосфат
- тимоглобулин
Другие идентификационные номера исследования
- SCIDBMT
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .