Haplocompatibele transplantatie met behulp van TCRα/β-depletie gevolgd door CD45RA-verarmde donorlymfocytinfusies voor ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID)
Baby's met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) hebben een sterke afname van het aantal en de functie van immuuncellen en blijven daarom zeer kwetsbaar voor infectie. Als dit niet wordt gecorrigeerd, leidt dit vaak tot de dood. Hematopoëtische celtransplantatie (HCT) van een gematchte broer of zus is helaas de standaardbehandeling voor deze patiënten; de meeste SCID-patiënten hebben geen donor van een broer of zus. Voortbouwend op ervaring en bestaande gegevens, stellen de onderzoekers een proef voor met als doel: het bieden van een conditioneringsregime dat goed wordt verdragen en het leveren van immuuncellen die samen een snel herstel van het immuunsysteem tot stand moeten brengen en bescherming bieden tegen levensbedreigende infecties zonder de ziekte te vergroten. risico op gevaarlijke graft-versus-host-ziekte.
Primaire doelen
- Om de veiligheid te evalueren van een TCRα/β/CD19-verarmd transplantaat met CD45RA-verarmde DLI bij zuigelingen met SCID
- Om de algehele overleving na 1 jaar na transplantatie te schatten
Verkennende doelstellingen
- Om de significante donor-T-celreconstitutie van een TCRa/β/CD19-verarmd transplantaat met CD45RA-verarmde DLI na 1 jaar (+/-2 weken) te evalueren.
- Om de innesteling te evalueren op dag 30, 100, maand 6 en jaar 1 tot 10 na HCT.
- Om de reconstitutie van B-cellen te evalueren op jaar 1 tot 10 na HCT.
- Om biomarkers van immuunreconstitutie te evalueren op dag 30, 60 100, maand 6 en jaar 1 tot 10; bijv. immunofenotype (inclusief epigenetische profilering) van T-, B- en NK-cellen, en assays om hun functie te bepalen.
- Post HCT om de klinische resultaten te evalueren.
- Om de incidentie en ernst van acute (op dag 100, maand 6) en chronische (maand 6, 12, 24) GVHD na HCT te definiëren.
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
In deze studie stellen de onderzoekers voor om T- en B-celherstel te onderzoeken met behulp van perifere bloedmanipulatie die mogelijk graft-versus-host-ziekte (GVHD) inducerende α / β- en CD45RA + T-cellen verwijdert, terwijl nog steeds potentieel gunstige donor-γδ en geheugen T-cellen worden geleverd. cellen.
Donoren ondergaan een standaard mobilisatieregime van hematopoëtische voorlopercellen (HPC), bestaande uit 5 dagen G-CSF subcutaan toegediend in een dosis van 10 microgram/kilogram. Het transplantaat wordt verzameld door middel van leukaferese op dag 5 en indien nodig 6 van G-CSF. Het (de) HPC-product(en) zullen T-cel-depletie (TCD) zijn met behulp van het CliniMACS-apparaat voor onderzoek.
Het (de) initiële HPC-product(en) wordt (worden) in twee delen gesplitst; één portie zal worden gebruikt voor TCR TCRαβ/CD19-uitputting en de tweede portie voor CD45-uitgeput DLI-product.
- TCRα/β/CD19-verarmde stamceltransplantatie: Alle deelnemers ondergaan een voorbereidend regime op basis van het type Severe Combined Immunodeficiency (SCID) dat ze hebben. Dit wordt gevolgd door infusie van TCRα/β/CD19-verarmde donorcellen (met uitzondering van deelnemers die gematchte broer of zus donor HCT ondergaan).
- Donorlymfocyteninfusie (CD45-verarmd DLI-product): Deelnemers, anders dan degenen die een gematchte HCT-transplantatie van een broer of zus ondergaan, zullen één dosis CD45RA-verarmde DLI-infusie krijgen na TCRα/β/CD19-verarmde transplantaatinfusie.
Tijdens het fase I-gedeelte van het onderzoek zullen maximaal 4 verschillende dosisniveaus van CD45-verarmd DLI-product worden geëvalueerd.
Tijdens het fase II-gedeelte van de studie zullen alle deelnemers de in fase I bepaalde maximaal getolereerde dosis (MTD) van DLI krijgen.
Deelnemers aan zowel het fase I- als het fase II-gedeelte van het onderzoek die geen protocolgedefinieerde dosering van DLI kunnen krijgen vanwege onvoldoende gegenereerde dosis, komen in aanmerking om het volledige gegenereerde product te ontvangen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Verenigde Staten, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria - Ontvanger van transplantatie
- Leeftijd ≥2 maanden oud op het moment van toediening van chemotherapie
- Een bewezen mutatie zoals gedefinieerd door directe sequentiebepaling van het DNA van de patiënt
- Heeft een geschikte gematchte broer of zus donor of gematchte niet-verwante donor (8/8) of enkele haplotype gematchte (≥3 van 6) familielid donor
- Patiënt moet voldoen aan pre-transplantatie evaluatie:
- Linkerventrikelejectiefractie >40% en geen bewijs van niet-gecorrigeerde congenitale misvorming met klinische symptomen
- Creatinineklaring (CrCl) of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 of serumcreatinine ≤1,2 mg/dL
- Pulsoximetrie in rust ≥90% op kamer of ≥95% op zuurstofsuppletie
- Lansky (leeftijdsafhankelijk) prestatiescore ≥50
- Bilirubine ≤3 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd
- Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd
Uitsluitingscriteria - Ontvanger van transplantatie
- Positief voor HIV-infectie door genoom-PCR
- Aanwezigheid van actieve maligniteit
- Een sociale situatie die aangeeft dat het gezin mogelijk niet in staat is om te voldoen aan protocolprocedures en aanbevolen medische zorg
- Aanwezigheid van een medische aandoening die erop wijst dat de overleving somber zal zijn, zoals de noodzaak van mechanische beademing, ernstig falen van een belangrijk orgaansysteem of tekenen van een ernstige, voortschrijdende infectie die ongevoelig is voor medische therapie
Inclusiecriteria - Gematchte broer/zus-donor en haplocompatibele donor
- Volledig gematchte broer/zus-donor (8/8), of gematchte niet-verwante donor (8/8), of ten minste één haplotype-gematcht (≥3 van 6) familielid
- Minstens 1 jaar oud (MSD) en minstens 18 jaar oud (Haplocompatibel)
- Hiv-negatief
- Niet zwanger zoals bevestigd door een negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (indien vrouwelijk)
- Geen borstvoeding
Wat betreft de geschiktheid voor donaties, wordt geïdentificeerd als:
- Het proces van het bepalen van de geschiktheid van de donor voltooid, zoals uiteengezet in 21 CFR 1271 en de richtlijnen van het bureau; OF
- Voldoet niet aan de geschiktheidsvereisten van 21 CFR 1271, maar heeft een verklaring van dringende medische noodzaak ingevuld door de hoofdonderzoeker of arts-subonderzoeker volgens 21 CFR 1271
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: TCRα/β/CD19-verarmde SCT
Er wordt een voorbereidend regime gegeven op basis van het type SCID, gevolgd door infusie van donorcellen. Cellen voor infusie worden bereid met behulp van het CliniMACS-systeem Regime 1 - IL2RG, JAK 3 (Haplocompatibel) en alle MSD ATG (konijn) IV Dagen -9 -8 en -7, Rustdagen -6 en -5, Busulfan IV Dagen -4, -3 en -2, Rustdag -1, TCRα/β/CD19-verarmde SCT, Dag 0 Regime 2 - RAG1, RAG2 (Haplocompatibel) ATG (konijn) IV Dag -9 -8 en -7, Fludarabine IV Dag -7, -6, -5 en -4, Busulfan IV Dag -5, -4 en -3, Thiotepa IV tweemaal daags, Dag -2, Rustdag -1, TCRα/β/CD19-verarmde SCT, dag 0 Regime 3 - ADA, IL7R, CD45-deficiëntie, CD3-subeenheden (haplocompatibel) ATG (konijn) IV Dagen -9 -8 en -7, Fludarabine IV Dagen -7, -6, -5 en -4, Busulfan: IV Dagen -4, -3 en -2, Rustdag -1, TCRα/β /CD19-verarmde SCT, Dag 0 |
Het werkingsmechanisme van het CliniMACS Cell Selection System is gebaseerd op magnetisch geactiveerde celsortering (MACS).
Het CliniMACS-apparaat is een krachtig hulpmiddel voor de isolatie van veel celtypen uit heterogene celmengsels (bijv.
afereseproducten).
Deze kunnen vervolgens worden gescheiden in een magnetisch veld met behulp van een immunomagnetisch label dat specifiek is voor het betreffende celtype, zoals CD3+ menselijke T-cellen.
Andere namen:
intraveneus gegeven
Andere namen:
intraveneus gegeven
Andere namen:
intraveneus gegeven
Andere namen:
intraveneus infuus gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Donorlymfocyteninfusies
Fase l: In het fase I-gedeelte van het onderzoek zullen maximaal 4 verschillende dosisniveaus worden geëvalueerd: dosisniveau -1, dosis ≥0,1 tot ≤0,3; Dosisniveau 1, dosis >0,3 tot ≤0,56; Dosisniveau 2, dosis >0,56 tot ≤1,8; Dosisniveau 3, dosis >1,80 tot ≤3,0 De dosering wordt bepaald op basis van het aantal CD3+CD45RA-cellen/kg en het gewicht van de patiënt in kilogrammen. Fase II: Deelnemers ontvangen de in fase I bepaalde maximaal getolereerde dosis (MTD) van DLI. Cellen voor infusie worden bereid met behulp van het CliniMACS-systeem. |
Het werkingsmechanisme van het CliniMACS Cell Selection System is gebaseerd op magnetisch geactiveerde celsortering (MACS).
Het CliniMACS-apparaat is een krachtig hulpmiddel voor de isolatie van veel celtypen uit heterogene celmengsels (bijv.
afereseproducten).
Deze kunnen vervolgens worden gescheiden in een magnetisch veld met behulp van een immunomagnetisch label dat specifiek is voor het betreffende celtype, zoals CD3+ menselijke T-cellen.
Andere namen:
intraveneus infuus gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal aan behandeling gerelateerde sterfgevallen
Tijdsspanne: 42 dagen na DLI
|
Behandelingsgerelateerde sterfgevallen zullen worden beschouwd als een van de belangrijkste maatregelen om de veiligheid van een TCRα/β/CD19-verarmd transplantaat met CD45RA-verarmde DLI bij zuigelingen met SCID te evalueren.
Het aantal patiënten met aan de behandeling gerelateerde sterfgevallen zal worden verstrekt.
|
42 dagen na DLI
|
|
Aantal algemene graad 3-4 acute graft-versus-host-ziekte (GVHD)
Tijdsspanne: 42 dagen na DLI
|
Algehele graad 3-4 acute GVHD-gebeurtenissen zullen worden beschouwd als een van de belangrijkste maatregelen om de veiligheid van een TCRα/β/CD19-verarmd transplantaat met CD45RA-verarmde DLI bij zuigelingen met SCID te evalueren.
Acute 3-4 GVHD-gebeurtenissen zullen worden geëvalueerd aan de hand van vastgestelde stadiërings-/graderingscriteria en richtlijnen voor consensus onder deskundigen.
Het aantal patiënten met algemene graad 3-4 acute GVHD zal worden verstrekt.
|
42 dagen na DLI
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 1 jaar na transplantatie
|
OS schatten op 1 jaar na transplantatie.
OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf transplantatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Patiënten die op het moment van de analyse in leven zijn, worden gecensureerd.
Op basis van de steekproefomvang wordt ofwel een binominale proportie ofwel een Kaplan-Meier-analyse uitgevoerd.
|
1 jaar na transplantatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Primaire immunodeficiëntieziekten
- Genetische ziekten, aangeboren
- Metabole ziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Baby, pasgeborene, ziekten
- Immunologische deficiëntie syndromen
- DNA-reparatie-deficiëntiestoornissen
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Voedings- en stofwisselingsziekten
- Ernstige gecombineerde immunodeficiëntie
- Graft vs Host-ziekte
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Zwavelverbindingen
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Koolwaterstoffen, acyclisch
- Koolwaterstoffen
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Alkanes
- Alcohol
- Butyleenglycolen
- Glycolen
- Mesyleert
- Alkanesulfonaten
- Alkanesulfonzuren
- Sulfonzuren
- Zwavelzuren
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Biologische producten
- Complexe mengsels
- Triethylepenefosforamide
- Aziridines
- Azirines
- Immuunsera
- Busulfan
- Thiotepa
- Antilymfocyten serum
- fludarabine
- fludarabine fosfaat
- thymoglobuline
Andere studie-ID-nummers
- SCIDBMT
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .