Kuvaohjattu IMRT, radiokemoterapia ja MRI-pohjainen IGABT paikallisesti edenneessä kohdunkaulan syövässä (EMBRACEII)

Paikallisesti edenneen kohdunkaulasyövän vakiohoito on sädekemoterapia, johon kuuluu ulkoinen sädehoito (EBRT), brakyterapia (BT) ja samanaikainen kemoterapia viikoittain annettavalla sisplatiinilla. Image Guided Adaptive Brachytherapy (IGABT), jossa toistuvaa MRI:tä pidetään kultaisena standardina, tunnustetaan yhä enemmän uudeksi paradigmaksi, joka korvaa 2D BT:n ja leviää kaikkialle maailmaan. Tämä leviäminen on tällä hetkellä pääasiassa Euroopassa, Pohjois-Amerikassa ja monissa paikoissa Aasiassa. Gyn GEC ESTRO -suosituksia I-IV on käytetty tämän kehityksen käsitteenä viime vuosikymmenen aikana, ja ne on nyt sisällytetty uuteen ICRU/GEC ESTRO -raporttiin 88 (International Commission on Radiation and Units), joka julkaistaan ​​vuonna 2015.

Sen lisäksi, että yksittäisten laitosten kliiniset kokemukset lisääntyvät – myös kirjallisuudessa on raportoitu – on enemmän kliinisiä todisteita ja analyyseja moniinstituutiotutkimuksista, erityisesti RetroEMBRACE (n=731) ja EMBRACE (n>1350) annostilavuuden vaikutuksista ja tuloksista. Kypsät RetroEMBRACEn kliiniset tulostiedot ja annostilavuusvaikutusanalyysi sairauden lopputuloksesta osoittavat parantuneen erinomaisen paikallisen ja lantion säätelyn ja eloonjäämisen sekä merkittäviä annostilavuusvaikutuksia IGABT:lle. Hoidon kokonaisajalla havaittiin olevan merkittävä vaikutus paikalliseen kontrolliin, ja lisäksi havaittiin EBRT:n volyymivaikutuksia (IMRT vs. 3D CRT), joilla on vaikutusta sairastuvuuteen ja elämänlaatuun. Lisäksi kemoterapian annosvaikutusten (≥ 5 sykliä) havaittiin vaikuttavan pitkälle edenneen taudin eloonjäämiseen. Molempien suurten potilasryhmien kattavat analyysit paljastavat muita tärkeitä hoitoparametreja, joilla on suuri vaikutus taudin lopputulokseen, sairastumiseen ja elämänlaatuun. Kansainvälisessä yhteisössä EMBRACE-tutkimusten tuloksia pidetään vertailukohtana tulevalle tämän alan kliiniselle tutkimukselle. RetroEMBRACE- ja EMBRACE-tutkimusten suuren menestyksen perusteella EMBRACE-tutkimus- ja -tutkimusryhmä päätti jatkaa kliinistä tutkimustyötä ja aloittaa peräkkäisen EMBRACE II -tutkimuksen EMBRACE-tutkimuksissa kerätyistä todisteista johdetuilla interventioilla.

INTERVENTIOT, TAVOITTEET JA HYPOTEESIT

EMBRACE II -toimenpiteet koskevat paikallista, solmukohtaista ja systeemistä hoitoa sekä riskialttiiden elinten altistamista:

• IC/IS-tekniikan (intrakavitaarinen/interstitiaalinen) käyttö lisääntynyt BT:ssä
• Emättimen lähdekuormituksen vähentäminen
• IMRT:n systemaattinen käyttö
• Päivittäisen IGRT:n käyttö (asennus luurakenteiden mukaan)
• Primaariseen kasvaimeen liittyvä EBRT-kohdekonsepti; riskiorganisaatioiden (OAR) muotoilun käsitteet
• EBRT-annosmääräys ja raportointi
• EBRT solmukohtaisen elektiivisen CTV:n mukauttaminen solmukohtaisen ja systeemisen uusiutumisen riskin mukaan
• Samanaikaisen kemoterapian systemaattinen soveltaminen
• Kokonaishoitoajan lyhentäminen

EMBRACE II -tutkimuksen yleiset tavoitteet ovat:

• Käytä järjestelmällisesti IMRT:tä päivittäisen IGRT:n kanssa sekä kehittyneen kuvaohjatun adaptiivisen BT:n kanssa mahdollisessa monikeskusasetuksessa
• Ottaa järjestelmällisesti käyttöön IGABT:n annosmääräysprotokollan
• Toteuttaa EBRT CTV:n ja OAR:iden systemaattinen ääriviivaus, määräys ja raportointi.
• EBRT:n antaminen erilaisiin kohteisiin, jotka on mukautettu solmukudoksen ja systeemisen vajaatoiminnan riskiin: parantaa paraaortta- ja
• systeeminen kontrollointi korkean riskin potilailla ja imusolmukkeiden kontrollin heikkeneminen matalan riskin ja keskitason riskin potilailla
• Antaa järjestelmällisesti samanaikaista kemoterapiaa EBRT:lle määrätyn annoksen saavuttamiseksi mahdollisimman monelle potilaalle, erityisesti suuren riskin potilaille
• Erinomaisen korkean paikallisen, solmukohtaisen ja systeemisen kontrollin sekä eloonjäämisen vertailemiseksi edistyneellä EBRT:llä, BT:llä ja kemoterapialla rajoitetun kokonaishoitoajan puitteissa
• Keskitason ja vakavan sairastuvuuden alhaisen ilmaantuvuuden sekä korkean elämänlaadun vertailuanalyysi käyttämällä edistynyttä EBRT:tä, BT:tä ja kemoterapiaa

Näiden yleisten tavoitteiden lisäksi on olemassa huomattava määrä erityistavoitteita, jotka viittaavat EMBRACE-analyyseistä saatujen annostilavuusparametrien tulevaan validointiin (esim. annosten nostaminen suurille kasvaimille IC/IS-tekniikoiden lisääntyneen soveltamisen myötä) EBRT:n annostilavuusparametrien tutkimiseksi ja arvioimiseksi ja prognostisten parametrien tunnistamiseksi.

Yleisiä ja erityisiä hypoteeseja muotoiltiin erilaisille interventioille (BT, EBRT, kemoterapia) ja päätepisteille (sairaus, sairastuvuus, elämänlaatu).

SUUNNITTELUTYYPPI Tutkimus on monikeskusinen prospektiivinen interventiotutkimus, jossa on joitain havainnointitutkimuksen alueita (esim. annostilavuushistogrammi (DVH) IMRT:lle). Raportointi keskeisistä potilas-, kasvain-, hoito- ja tulosparametreista, mukaan lukien sairaudesta, sairastumisesta ja elämänlaadusta, on pakollista. Osatutkimukset kuten adaptiivinen IMRT ja translaatiotutkimus ovat valinnaisia ​​yksittäisten laitosten välisessä yhteistyössä. Yksittäinen tutkija suorittaa potilaan rekisteröinnin ja raportoinnin Internetin kautta keskustietokantaan.

SISÄLLYTETTÄVÄT POTILAAT Potilaat, joilla on äskettäin biopsialla todettu kohdunkaulan levyepiteelikarsinooma, adenokarsinooma tai kohdunkaulan adeno-levysyöpä, International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) vaiheet IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB ja IVA (ja solmukohdan tila TNM), joille suunnitellaan lopullista parantavaa radiokemoterapiaa, ovat päteviä tutkimukseen. Hoitoon on sisällyttävä IGABT MRI:llä ja IMRT ja IGRT sekä ≥5 cis-platiinisykliä. Myös potilaat, joilla on paraaortan metastaattiset solmut (vaihe IVB) L2-tasolle, ovat kelvollisia, mutta potilaat, joilla on edelleen leviäminen, eivät ole kelvollisia (M0). Potilaan työstö ja vaiheistus sisältää vähintään potilaan ominaisuudet suorituskyvyn ja verikokeet (esim. hemoglobiini, lymfosyytit), kasvaimen tila (biopsia), gynekologinen tutkimus, lantion magneettikuvaus, vatsan TT tai MRI, koko kehon FDG PET-CT (mieluiten) tai ainakin rintakehän TT. Tarvittaessa tehdään lisätutkimuksia (esim. kystoskopia, rektoskoopia) tai laitoskäytännön mukaan (esim. laparoskooppinen imusolmukkeiden arviointi). Sairastuvuuden peruspisteytys ja elämänlaatukysely ovat pakollisia.

POTILAATIEN HOITO KOKEESSA Kaikki potilaat saavat sekä EBRT:tä että samanaikaista kemoterapiaa ja BT:tä. EBRT- ja BT-annosten summaus suoritetaan laskemalla biologisesti ekvivalentti annos 2 Gy per fraktio (EQD2) käyttäen lineaari-neliömallia, jossa alfa/beta = 10 Gy kasvainvaikutuksille ja alfa/beta = 3 Gy myöhäiselle normaalille. kudosvaurio. Korjauksen puoliajan oletetaan olevan 1,5 tuntia. EBRT on toimitettava IMRT/VMAT:na (volumetrinen moduloitu kaarihoito) päivittäisellä kartiosäde-CT:llä (IGRT) 25 jakeessa 1,8 Gy:n kokonaisannoksella 45 Gy:n kokonaisannokseen, joka annetaan 5 viikossa. Kohteen määritelmä on MRI-pohjainen (alkuperäinen GTV) CTV-T:lle, jossa on alkuperäinen HR ja LR CTV-T ja ITV-T (sisäinen tavoitetilavuus). CT- tai MRI-pohjainen solmukohde (CTV-E) on solmukohdan leviämisriskin mukaan "pieni lantio", "iso lantio" tai "suuri lantio + paraaorttaalue". CTV/ITV:n ja PTV:n välinen kokonaismarginaali on 5 mm. Mukana olevat solmut tehostetaan mieluiten positroniemissiotomografian (PET) CT:n perusteella 10-15 Gy:llä ja käsitellään samanaikaisena integroituna tehosteena 5 viikon sisällä (2,2-2,4). Gy murto-osaa kohti). Hoidon suunnittelussa huomioidaan DVH-parametrien alue eri OAR:ille, jotka on muotoiltu tiettyjen protokollien mukaan. LR CTV-T ja CTV-E käsitellään 45 Gy:llä käyttämällä EBRT:tä (PTV45). Maksimihoitoaika, mukaan lukien sekä EBRT että BT, on 50 päivää. Brakyterapiaa määrätään annoksen suurentamiseksi pitkälle edenneelle sairaudelle, jossa on suuri adaptiivinen CTV-THR, mukaan lukien IC/IS-tekniikat ja annoksen eskalointi rajoitetun kokoiselle CTV-THR:lle riskialttiiden elinten ja erityisesti emättimen yläosan varalle. Ensisijainen kuvantamismenetelmä on MRI, jossa applikaattori on paikoillaan, mikä mahdollistaa kiinnostavien tilavuuksien määrittämisen suoraan kuvista hoidon suunnittelua varten: GTVres, adaptiivinen CTVHR, CTVIR ja elinten tilavuudet. Applikaattori ja referenssipisteet rekonstruoidaan samassa kuvasarjassa. Kaikki hoitosuunnitelmat on optimoitava, jotta saavutetaan määritellyt suunnittelutavoitteet kasvaimen annos- ja tilavuusparametreille (D98 GTVresille) ja tavoitetilavuuksille (esim. D90-95 Gy mukautuvalle CTV-THR:lle) ja 2 cm3:n vertailutilavuuksille OAR:ille (esim.

LAADUNVARMISTUS Vain hyväksytyt osastot ja tutkijat voivat rekisteröidä potilaita protokollaan. Tämä hyväksyntä on tutkimuskoordinaattorien vastuulla. Hyväksytyt osastot ovat tällä hetkellä niitä, jotka ovat jatkuvasti edistäneet EMBRACEa huomattavassa määrässä potilaita. Näiden osastojen on lisäksi käytävä läpi laadunvarmistusmenettely IMRT/IGRT:tä varten. Uusien osastojen on käytävä läpi laadunvarmistusmenettely sekä IGABT:n että IMRT/IGRT:n osalta. Hyväksyntä edellyttää vaatimustenmukaisuuskyselyä, onnistunutta koulutusta, tapausten rekisteröintiä ja toimittamista sekä tutkimuskoordinaattorien positiivista arviota jokaisesta keskuksesta. Paikan päällä ei ole muodollista seurantaa, mutta potilastiedostot ja hoitosuunnitelmat on säilytettävä vähintään protokollan sulkemiseen ja tulosten lopulliseen analyysiin saakka. Jatkuvaa tiedonseurantaa suoritetaan Wienin ja Århusin tutkimustoimistojen kautta sekä Alankomaiden keskusten Utrechtin kautta. Jatkuvaa koulutusta tarjotaan ACT- ja vuosittaisissa työpajoissa ja EMBRACE-kokouksissa.

TULOKSET TOIMENPITEET Paikallinen ja solmukohtainen (lantion) valvonta tietyissä EBRT- ja BT-kohteissa (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) ja OAR:iin liittyvä sairastuvuus lantiossa ja vatsassa para-arttinen alue sekä kokonaiseloonjääminen, syöpäspesifinen eloonjääminen ja systeeminen kontrolli ovat ensisijaisia ​​tulosmittauksia. Kaikki päätepisteet arvioidaan vakuutusmatemaattisten tilastojen avulla. Sairastuvuus pisteytetään haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v3.0/4.0) avulla. Myös kaikkien potilaiden elämänlaatu kirjataan systemaattisesti.

TULOKSEN TOIMENPITEIDEN ARVIOINTI Kasvain- ja solmukudosremissiotila (täydellinen, epävarma täydellinen, osittainen, vakaa ja etenevä sairaus) arvioidaan 3 kuukautta hoidon jälkeen lantion (paraaortta-, CT) MRI- ja gynekologisella tutkimuksella. Säännöllinen seuranta, mukaan lukien gynekologinen tutkimus, aloitetaan suunnitellun ajan kanssa 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 ja 60 kuukautta hoidon jälkeen. Lantion (paraaortta, CT) MRI toistetaan 12 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen tai jos epäillään uusiutumista. Sairastuvuus ja elämänlaatu pisteytetään systemaattisesti lähtötasolla ja jokaisessa ajankohtana seurannan aikana.

NOTOKOKOKO JA TIETOJEN KYSYMYS Tutkimuksen tavoitteena on rekrytoida 1000 potilasta neljässä vuodessa ja seurata heitä vähintään 5 vuoden ajan, jotta päätepisteitä voidaan arvioida mielekkäällä tavalla yksi- ja monimuuttuja-analyysillä.