IMRT guidato da immagini, radiochemioterapia e IGABT basato su risonanza magnetica nel cancro cervicale localmente avanzato (EMBRACEII)

Il trattamento standard del carcinoma cervicale localmente avanzato è la radio-chemioterapia, inclusa la radioterapia a fasci esterni (EBRT), la brachiterapia (BT) e la chemioterapia concomitante con cisplatino settimanale. La brachiterapia adattativa guidata da immagini (IGABT), con risonanza magnetica ripetitiva considerata il gold standard, è sempre più riconosciuta come il nuovo paradigma che sostituisce la BT 2D e si sta diffondendo in tutto il mondo. Questa diffusione è attualmente prevalentemente in Europa, Nord America e in molti luoghi in Asia. Le Raccomandazioni Gyn GEC ESTRO I-IV sono state utilizzate come cornice concettuale per questi sviluppi durante l'ultimo decennio e sono ora integrate nel nuovo rapporto ICRU/GEC ESTRO 88 (International Commission on Radiation and Units) che sarà pubblicato nel 2015.

Oltre all'aumento dell'esperienza clinica mono-istituzionale - riportata anche in letteratura - vi sono prove cliniche e analisi crescenti da studi multi-istituzionali, in particolare RetroEMBRACE (n=731) ed EMBRACE (n>1350) sugli effetti del volume della dose e sull'esito. I dati maturi sugli esiti clinici di RetroEMBRACE e l'analisi dell'effetto del volume della dose per l'esito della malattia mostrano un eccellente controllo locale e pelvico e una sopravvivenza migliorati e significativi effetti del volume della dose per IGABT. È stato riscontrato che il tempo complessivo di trattamento ha un impatto significativo sul controllo locale e, inoltre, sono stati riscontrati effetti sul volume dell'EBRT (IMRT vs. CRT 3D) con impatto sulla morbilità e sulla qualità della vita. Inoltre, è stato riscontrato che gli effetti della dose della chemioterapia (≥5 cicli) hanno un impatto sulla sopravvivenza nella malattia avanzata. Analisi complete di entrambe le grandi coorti di pazienti rivelano ulteriori parametri di trattamento rilevanti con un impatto importante sull'esito della malattia, sulla morbilità e sulla qualità della vita. Nella comunità internazionale i risultati degli studi EMBRACE sono considerati un punto di riferimento per la futura ricerca clinica in questo campo. Sulla base del grande successo degli studi RetroEMBRACE e EMBRACE, il gruppo di studio e ricerca EMBRACE ha deciso di continuare il lavoro di ricerca clinica e di avviare uno studio EMBRACE II consecutivo con interventi derivati ​​dalle prove raccolte all'interno degli studi EMBRACE.

INTERVENTI, OBIETTIVI E IPOTESI

Gli interventi di EMBRACE II affrontano il trattamento locale, linfonodale e sistemico, nonché l'esposizione di organi a rischio:

• Aumento dell'uso della tecnica IC/IS (intracavitaria/interstiziale) nella BT
• Riduzione del carico di origine vaginale
• Utilizzo sistematico di IMRT
• Utilizzo di IGRT quotidiano (set-up secondo le strutture ossee)
• concetto target EBRT relativo al tumore primario; concetti per il contorno degli organi a rischio (OAR).
• Prescrizione e refertazione della dose EBRT
• Adattamento del CTV elettivo linfonodale EBRT in base al rischio di recidiva linfonodale e sistemica
• Applicazione sistematica della chemioterapia simultanea
• Riduzione del tempo complessivo di trattamento

Gli obiettivi generali dello studio EMBRACE II sono:

• Applicare sistematicamente IMRT con IGRT quotidiano e BT adattivo avanzato guidato da immagini in un contesto multicentrico prospettico
• Implementare sistematicamente un protocollo di prescrizione della dose per IGABT
• Implementare il contouring, la prescrizione e la segnalazione sistematici per EBRT CTV e OAR.
• Somministrare l'EBRT in diversi target adattati al rischio di insufficienza linfonodale e sistemica: migliorare il para-aortico e
• controllo sistemico nei pazienti ad alto rischio e non ridurre il controllo dei linfonodi nei pazienti a basso rischio e a rischio intermedio
• Somministrare sistematicamente chemioterapia simultanea alla EBRT per raggiungere la dose prescritta nel maggior numero possibile di pazienti, in particolare nei pazienti ad alto rischio
• Per confrontare un eccezionale livello elevato di controllo locale, linfonodale e sistemico, nonché la sopravvivenza con l'applicazione di EBRT avanzato, BT e chemioterapia entro un tempo di trattamento complessivo limitato
• Per confrontare una bassa incidenza di morbilità intermedia e maggiore, nonché un alto livello di qualità della vita con l'applicazione di EBRT avanzato, BT e chemioterapia

Oltre a questi obiettivi generali, esiste un numero significativo di obiettivi specifici che si riferiscono alla validazione prospettica dei parametri del volume della dose dalle analisi EMBRACE (ad es. aumento della dose per tumori di grandi dimensioni con maggiore applicazione delle tecniche IC/IS), per esplorare e valutare i parametri del volume della dose per EBRT e per identificare i parametri prognostici.

Sono state formulate ipotesi generali e specifiche per i vari interventi (BT, EBRT, chemioterapia) ed endpoint (malattia, morbilità, qualità della vita).

TIPO DI DISEGNO Lo studio è uno studio interventistico prospettico multicentrico con alcune aree per la ricerca osservazionale (ad es. istogramma dose-volume (DVH) per IMRT). La segnalazione dei principali parametri del paziente, del tumore, del trattamento e dell'esito è obbligatoria, tra cui la malattia, la morbilità e la qualità della vita. I sotto-studi come l'IMRT adattivo e la ricerca traslazionale sono facoltativi per la cooperazione tra i singoli dipartimenti. La registrazione e la segnalazione del paziente saranno eseguite dal singolo sperimentatore tramite Internet a un database centrale.

PAZIENTI DA INCLUDERE Pazienti con carcinoma squamoso, adenocarcinoma o carcinoma adeno-squamoso della cervice uterina comprovati da nuova biopsia, stadio IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB e IVA della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) (e stato linfonodale secondo TNM) in cui è prevista radio-chemioterapia definitiva con intento curativo sono idonei allo studio. Il trattamento deve includere IGABT con MRI e IMRT con IGRT e ≥5 cicli di cis-Platino. Sono ammissibili anche i pazienti con linfonodi metastatici para-aortici (stadio IVB) fino a L2, ma non i pazienti con ulteriore disseminazione (M0). Il lavoro e la stadiazione del paziente includono come minimo le caratteristiche del paziente con lo stato delle prestazioni e gli esami del sangue (ad es. emoglobina, linfociti), stato tumorale (biopsia), esame ginecologico, RM della pelvi, TC o RM addominale, FDG PET-TC di tutto il corpo (preferibilmente) o almeno TC del torace. Se necessario, vengono applicate ulteriori indagini (ad es. cistoscopia, rettoscopia) o eseguita secondo la prassi istituzionale (es. valutazione laparoscopica dei linfonodi). Il punteggio basale sulla morbilità e il questionario sulla qualità della vita sono obbligatori.

TRATTAMENTO DEI PAZIENTI NELLO STUDIO Tutti i pazienti riceveranno sia EBRT che chemioterapia e BT concomitanti. La somma delle dosi di EBRT e BT sarà eseguita calcolando una dose biologicamente equivalente in 2 Gy per frazione (EQD2) utilizzando il modello lineare-quadratico con alfa/beta = 10 Gy per gli effetti del tumore e alfa/beta = 3 Gy per la normalità tardiva danno tissutale. Si presume che l'intervallo di riparazione sia di 1,5 ore. L'EBRT deve essere erogato come IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) con TC giornaliera a fascio conico (IGRT) in 25 frazioni con 1,8 Gy per una dose totale di 45 Gy somministrata in 5 settimane. La definizione del target è basata sulla risonanza magnetica (GTV iniziale) per il CTV-T con un CTV-T HR e LR iniziale e un ITV-T (volume target interno). Il target nodale basato su TC o RM (CTV-E) è in base al rischio di diffusione linfonodale "Piccola pelvi", "Grande pelvi" o "Grande pelvi + Regione para-aortica". Il margine complessivo tra CTV/ITV e PTV è di 5 mm. I linfonodi coinvolti vengono potenziati preferibilmente sulla base di una tomografia ad emissione di positroni (PET) CT con 10-15 Gy e trattati come boost integrato simultaneo entro 5 settimane (2,2-2,4 Gy per frazione). Per la pianificazione del trattamento viene preso in considerazione un intervallo di parametri DVH per i vari OAR, modellato secondo protocolli specifici. Il LR CTV-T e il CTV-E saranno trattati con 45 Gy mediante EBRT (PTV45). Il tempo massimo di trattamento includendo sia EBRT che BT è di 50 giorni. La brachiterapia è prescritta con aumento della dose per la malattia avanzata con CTV-THR adattativo di grandi dimensioni, comprese le tecniche IC/IS e riduzione della dose per CTV-THR di dimensioni limitate per risparmiare gli organi a rischio e in particolare la parte superiore della vagina. Il metodo di imaging principale è la risonanza magnetica con l'applicatore in posizione che consente la definizione dei volumi rilevanti di interesse direttamente sulle immagini per la pianificazione del trattamento: GTVres, CTVHR adattativo, CTVIR e volumi di organi. L'applicatore ei punti di riferimento sono ricostruiti nella stessa serie di immagini. Tutti i piani di trattamento devono essere ottimizzati per raggiungere gli obiettivi di pianificazione definiti per i parametri di dose e volume per il tumore (D98 per GTVres) e i volumi target (ad es. D90-95 Gy per CTV-THR adattivo) e per volumi di riferimento di 2 cm3 per OAR (ad es.

GARANZIA DI QUALITÀ Solo i dipartimenti e gli investigatori approvati possono arruolare pazienti nel protocollo. Questa approvazione è sotto la responsabilità dei coordinatori dello studio. I reparti approvati sono attualmente quelli che hanno contribuito in modo continuativo ad EMBRACE in un numero considerevole di pazienti. Questi dipartimenti devono inoltre sottoporsi a una procedura di QA per IMRT/IGRT. I nuovi dipartimenti dovranno sottoporsi a una procedura di garanzia della qualità (QA) sia per IGABT che per IMRT/IGRT. L'approvazione richiede un questionario di conformità, formazione di successo, registrazione e presentazione di casi e valutazione positiva da parte dei coordinatori dello studio per ciascun centro. Non esiste un monitoraggio formale in loco, ma le cartelle dei pazienti ei piani di trattamento devono essere conservati almeno fino alla chiusura del protocollo e all'ottenimento dell'analisi finale dei risultati. Il monitoraggio continuo dei dati viene eseguito attraverso gli uffici di studio a Vienna e Aarhus e attraverso Utrecht per i centri nei Paesi Bassi. La formazione continua sarà offerta attraverso ACT e workshop annuali e incontri EMBRACE.

MISURE DI RISULTATO Controllo locale e linfonodale (pelvico) all'interno degli obiettivi specifici di EBRT e BT (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) e morbilità correlata a OAR nella pelvi e nella la regione para-artica così come la sopravvivenza globale, la sopravvivenza specifica per il cancro e il controllo sistemico sono le misure di esito primarie. Tutti gli endpoint saranno valutati da statistiche attuariali. La morbilità sarà valutata mediante l'uso dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0/4.0). Anche la QoL sarà sistematicamente registrata in tutti i pazienti.

VALUTAZIONE DELLE MISURE DI RISULTATO Il tumore e lo stato di remissione linfonodale (malattia completa, incerta completa, parziale, stabile e progressiva) saranno valutati 3 mesi dopo il trattamento mediante risonanza magnetica pelvica (para-aortica, TC) ed esame ginecologico. Verrà quindi istituito un follow-up regolare che includa la visita ginecologica con appuntamenti programmati 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 e 60 mesi dopo il trattamento. La RM pelvica (para-aortica, TC) verrà ripetuta 12 mesi dopo il trattamento o in caso di sospetta recidiva. La morbilità e la qualità della vita saranno valutate sistematicamente al basale e in ogni momento durante il follow-up.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE E MATURITÀ DEI DATI Lo studio mira a reclutare 1000 pazienti in 4 anni ea seguirli per almeno 5 anni per consentire una valutazione significativa degli endpoint mediante analisi univariata e multivariata.