IMRT под визуальным контролем, радиохимиотерапия и IGABT на основе МРТ при местнораспространенном раке шейки матки (EMBRACEII)

Стандартным лечением местно-распространенного рака шейки матки является радиохимиотерапия, включающая дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), брахитерапию (БТ) и сопутствующую химиотерапию с еженедельным приемом цисплатина. Адаптивная брахитерапия под визуальным контролем (IGABT), в которой повторная МРТ считается золотым стандартом, все больше признается в качестве новой парадигмы, заменяющей 2D BT и распространяющейся по всему миру. Это распространение в настоящее время преимущественно в Европе, Северной Америке и во многих местах в Азии. Рекомендации Gyn GEC ESTRO I-IV использовались в качестве концептуальной основы для этих разработок в течение последнего десятилетия и теперь включены в новый отчет 88 ICRU/GEC ESTRO (Международная комиссия по радиации и единицам), который публикуется в 2015 году.

Помимо увеличения клинического опыта в одном учреждении, о котором также сообщается в литературе, появляется все больше клинических данных и анализов из многоцентровых исследований, в частности, RetroEMBRACE (n = 731) и EMBRACE (n> 1350) о влиянии дозы на объем и результатах. Зрелые данные клинических исходов RetroEMBRACE и анализ эффекта объема дозы для исхода заболевания показывают улучшенный превосходный местный и тазовый контроль и выживаемость, а также значительные эффекты объема дозы для IGABT. Было обнаружено, что общее время лечения оказывает значительное влияние на локальный контроль, и, кроме того, были обнаружены объемные эффекты ДЛТ (IMRT по сравнению с 3D CRT), влияющие на заболеваемость и качество жизни. Кроме того, было обнаружено, что дозовые эффекты химиотерапии (≥5 циклов) влияют на выживаемость при распространенном заболевании. Всесторонний анализ обеих крупных групп пациентов позволяет выявить дополнительные важные параметры лечения, оказывающие существенное влияние на исход заболевания, заболеваемость и качество жизни. В международном сообществе результаты исследований EMBRACE считаются ориентиром для будущих клинических исследований в этой области. Основываясь на большом успехе исследований RetroEMBRACE и EMBRACE, исследовательская группа EMBRACE решила продолжить клиническую исследовательскую работу и начать последовательное исследование EMBRACE II с вмешательствами, основанными на доказательствах, собранных в рамках исследований EMBRACE.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА, ЦЕЛИ И ГИПОТЕЗЫ

Вмешательства EMBRACE II касаются местного, узлового и системного лечения, а также воздействия на органы, подверженные риску:

• Более широкое использование методики IC/IS (внутриполостной/интерстициальной) при БТ
• Уменьшение нагрузки вагинального источника
• Систематическое использование IMRT
• Использование ежедневного IGRT (настройка в соответствии с костными структурами)
• Целевая концепция ДЛТ, связанная с первичной опухолью; концепции контурной пластики органов риска (OAR)
• Назначение дозы ДЛТ и отчетность
• Адаптация ДЛТ узловой плановой CTV в зависимости от риска узлового и системного рецидива
• Систематическое применение одновременной химиотерапии
• Сокращение общего времени лечения

Общие цели исследования EMBRACE II:

• Систематически применять IMRT с ежедневным IGRT, а также усовершенствованную адаптивную BT под визуальным контролем в перспективных многоцентровых условиях.
• Систематически внедрять протокол назначения дозы для IGABT.
• Внедрить систематическое контурирование, предписание и отчетность для EBRT CTV и OAR.
• Для проведения ДЛТ по различным мишеням, адаптированным к риску узловой и системной недостаточности: для улучшения парааортального и
• системный контроль у пациентов с высоким риском и не снижать контроль над лимфатическими узлами у пациентов с низким и промежуточным риском
• Систематически проводить одновременную химиотерапию с лучевой терапией для достижения предписанной дозы у как можно большего числа пациентов, особенно у пациентов с высоким риском.
• Сравнить выдающийся высокий уровень местного, узлового и системного контроля, а также выживаемость с применением усовершенствованной ДЛТ, БТ и химиотерапии в течение ограниченного общего времени лечения.
• Сравнить низкую частоту промежуточных и серьезных осложнений, а также высокий уровень качества жизни с применением усовершенствованной ДЛТ, БТ и химиотерапии.

Помимо этих общих целей, существует значительное количество конкретных целей, которые относятся к проспективной валидации параметров объема дозы из анализов EMBRACE (например, повышение дозы при больших опухолях с более широким применением методов IC/IS), для изучения и оценки параметров объема дозы для ДЛТ и для определения прогностических параметров.

Были сформулированы общие и частные гипотезы для различных вмешательств (БТ, ДЛТ, химиотерапия) и конечных точек (заболевание, заболеваемость, качество жизни).

ТИП ДИЗАЙНА Исследование представляет собой многоцентровое проспективное интервенционное исследование с некоторыми областями обсервационных исследований (например, гистограмма доза-объем (DVH) для IMRT). Обязательна отчетность по ключевым параметрам пациента, опухоли, лечения и исхода, включая заболевание, заболеваемость и качество жизни. Дополнительные исследования, такие как адаптивная IMRT и трансляционные исследования, являются необязательными для сотрудничества между отдельными отделами. Регистрация пациентов и отчетность будут выполняться отдельным исследователем через Интернет в центральную базу данных.

ПАЦИЕНТЫ, КОТОРЫЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ВКЛЮЧЕНЫ Пациенты с впервые подтвержденным биопсией плоскоклеточным раком, аденокарциномой или адено-плоскоклеточным раком шейки матки, стадия Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB и IVA (и статус узлов в соответствии с TNM), у которых планируется окончательная радиохимиотерапия с целью излечения, подходят для исследования. Лечение должно включать IGABT с МРТ и IMRT с IGRT и ≥5 циклов цис-платина. Пациенты с парааортальными метастатическими узлами (стадия IVB) до уровня L2 также подходят, но пациенты с дальнейшей диссеминацией не подходят (M0). Обработка и стадирование пациента включают, как минимум, характеристики пациента с общим состоянием здоровья и анализами крови (например, гемоглобин, лимфоциты), опухолевой статус (биопсия), гинекологическое исследование, МРТ малого таза, КТ или МРТ брюшной полости, ФДГ ПЭТ-КТ всего тела (предпочтительно) или, по крайней мере, КТ органов грудной клетки. При необходимости применяются дополнительные исследования (например, цистоскопия, ректоскопия) или проводится в соответствии с практикой учреждения (например, лапароскопическая оценка лимфатических узлов). Обязательны базовая оценка заболеваемости и опросник по качеству жизни.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДОВАНИИ Все пациенты будут получать как ДЛТ, так и сопутствующую химиотерапию и БТ. Суммирование доз ДЛТ и БТ будет выполнено путем расчета биологически эквивалентной дозы в 2 Гр на фракцию (EQD2) с использованием линейно-квадратичной модели с альфа/бета = 10 Гр для эффектов опухоли и альфа/бета = 3 Гр для поздних нормальных повреждение тканей. Полупериод ремонта предполагается равным 1,5 часам. ДЛТ должна проводиться как IMRT/VMAT (объемно-модулированная дуговая терапия) с ежедневной конусно-лучевой КТ (IGRT) в 25 фракциях по 1,8 Гр до общей дозы 45 Гр в течение 5 недель. Определение цели основано на МРТ (начальный GTV) для CTV-T с начальным HR и LR CTV-T и ITV-T (внутренний целевой объем). Узловая мишень на основе КТ или МРТ (CTV-E) соответствует риску распространения узлов «Малый таз», «Большой таз» или «Большой таз + парааортальная область». Общая разница между CTV/ITV и PTV составляет 5 мм. Вовлеченные лимфатические узлы предпочтительно усиливают на основе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) КТ с дозой 10-15 Гр и лечат одновременной комплексной стимуляцией в течение 5 недель (2,2-2,4). Гр на фракцию). При планировании лечения учитывается диапазон параметров ГВГ для различных ОАР, определяемых в соответствии с конкретными протоколами. LR CTV-T и CTV-E будут получать дозу 45 Гр с использованием ДЛТ (PTV45). Максимальное время лечения, включая ДЛТ и БТ, составляет 50 дней. Брахитерапию назначают с повышением дозы при прогрессирующем заболевании с большим адаптивным CTV-THR, включая методы IC/IS и деэскалацию дозы при ограниченном размере CTV-THR для сохранения органов риска и, в частности, верхней части влагалища. Основным методом визуализации является МРТ с установленным аппликатором, который позволяет определить соответствующие интересующие объемы непосредственно на изображениях для планирования лечения: GTVres, адаптивный CTVHR, CTVIR и объемы органов. Аппликатор и контрольные точки реконструируются в одной и той же серии изображений. Все планы лечения должны быть оптимизированы для достижения определенных целей планирования в отношении параметров дозы и объема для опухоли (D98 для GTVres) и целевых объемов (например, D90-95 Гр для адаптивного CTV-THR) и для эталонных объемов 2 см3 для OAR (например,

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА Только утвержденные отделения и исследователи могут регистрировать пациентов в протоколе. Ответственность за это утверждение несут координаторы исследования. Утвержденными отделениями в настоящее время являются те, которые постоянно вносили вклад в EMBRACE у значительного числа пациентов. Эти отделы должны дополнительно пройти процедуру обеспечения качества для IMRT/IGRT. Новые отделы должны будут пройти процедуру обеспечения качества (QA) как для IGABT, так и для IMRT/IGRT. Для утверждения требуется анкета соответствия, успешное обучение, регистрация и подача случаев, а также положительная оценка координаторами исследования для каждого центра. Официального мониторинга на месте нет, но файлы пациентов и планы лечения должны храниться, по крайней мере, до закрытия протокола и получения окончательного анализа результатов. Непрерывный мониторинг данных осуществляется через исследовательские офисы в Вене и Орхусе и через Утрехт для центров в Нидерландах. Непрерывное образование будет предлагаться посредством ACT, ежегодных семинаров и встреч EMBRACE.

ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ Локальный и узловой (тазовый) контроль в пределах конкретных целей ДЛТ и БТ (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) и заболеваемость, связанная с OAR в области таза и Параарктический регион, а также общая выживаемость, канцерспецифическая выживаемость и системный контроль являются первичными показателями исхода. Все конечные точки будут оцениваться актуарной статистикой. Заболеваемость будет оцениваться с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE v3.0/4.0). Качество жизни также будет систематически регистрироваться у всех пациентов.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ Статус опухоли и узловой ремиссии (полная, неопределенная полная, частичная, стабильная и прогрессирующая болезнь) будет оцениваться через 3 месяца после лечения с помощью МРТ малого таза (парааортальной, КТ) и гинекологического осмотра. Затем будет назначено регулярное последующее наблюдение, включая гинекологическое обследование, с плановыми визитами через 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 и 60 месяцев после лечения. Тазовая (парааортальная, КТ) МРТ будет повторена через 12 месяцев после лечения или в случае подозрения на рецидив. Заболеваемость и качество жизни будут систематически оцениваться на исходном уровне и в каждый момент времени во время последующего наблюдения.

ОБЪЕМ ВЫБОРКИ И ЗРЕЛОСТЬ ДАННЫХ Целью исследования является набор 1000 пациентов в течение 4 лет и наблюдение за ними в течение не менее 5 лет, чтобы обеспечить значимую оценку конечных точек с помощью одномерного и многомерного анализа.