Bildgeführte IMRT, Radiochemotherapie und MRT-basiertes IGABT bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (EMBRACEII)

Die Standardbehandlung von lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs ist eine Radiochemotherapie, einschließlich externer Strahlentherapie (EBRT), Brachytherapie (BT) und begleitender Chemotherapie mit wöchentlichem Cisplatin. Die bildgeführte adaptive Brachytherapie (IGABT), bei der die repetitive MRT als Goldstandard gilt, wird zunehmend als das neue Paradigma anerkannt, das die 2D-BT ersetzt und sich weltweit verbreitet. Diese Verbreitung findet derzeit überwiegend in Europa, Nordamerika und vielerorts in Asien statt. Die Gyn GEC ESTRO-Empfehlungen I-IV wurden im letzten Jahrzehnt als konzeptioneller Rahmen für diese Entwicklungen verwendet und sind nun in den neuen ICRU/GEC ESTRO-Bericht 88 (International Commission on Radiation and Units) eingebettet, der 2015 veröffentlicht wird.

Neben zunehmender monoinstitutioneller klinischer Erfahrung – die auch in der Literatur berichtet wird – gibt es zunehmend klinische Evidenz und Analysen aus multiinstitutionellen Studien, insbesondere RetroEMBRACE (n=731) und EMBRACE (n>1350) zu Dosis-Volumen-Effekten und -Ergebnissen. Die ausgereiften klinischen Ergebnisdaten von RetroEMBRACE und die Dosis-Volumen-Wirkungsanalyse für den Krankheitsverlauf zeigen eine verbesserte, ausgezeichnete lokale und Beckenkontrolle und ein verbessertes Überleben sowie signifikante Dosis-Volumen-Effekte für IGABT. Es wurde festgestellt, dass die Gesamtbehandlungszeit einen signifikanten Einfluss auf die lokale Kontrolle hat, und zusätzlich wurden Volumeneffekte der EBRT (IMRT vs. 3D CRT) mit Auswirkungen auf die Morbidität und Lebensqualität festgestellt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Dosiseffekte der Chemotherapie (≥5 Zyklen) einen Einfluss auf das Überleben bei fortgeschrittener Erkrankung haben. Umfassende Analysen aus beiden großen Patientenkohorten zeigen weitere relevante Behandlungsparameter mit großem Einfluss auf Krankheitsverlauf, Morbidität und Lebensqualität. In der internationalen Gemeinschaft gelten die Ergebnisse der EMBRACE-Studien als Benchmark für die zukünftige klinische Forschung auf diesem Gebiet. Basierend auf dem großen Erfolg der RetroEMBRACE- und EMBRACE-Studien haben die EMBRACE-Studie und die Forschungsgruppe entschieden, die klinische Forschungsarbeit fortzusetzen und eine konsekutive EMBRACE-II-Studie mit Interventionen zu initiieren, die aus den im Rahmen der EMBRACE-Studien gesammelten Beweisen abgeleitet wurden.

INTERVENTIONEN, ZIELE UND HYPOTHESEN

Die Interventionen von EMBRACE II betreffen die lokale, nodale und systemische Behandlung sowie die Exposition von Risikoorganen:

• Vermehrter Einsatz der IC/IS-Technik (intrakavitär/interstitiell) bei BT
• Reduzierung der vaginalen Quellenbelastung
• Systematischer Einsatz von IMRT
• Nutzung der täglichen IGRT (Aufstellung nach knöchernen Strukturen)
• EBRT-Zielkonzept bezogen auf den Primärtumor; Konzepte für die Konturierung von Organen bei Risiko (OAR).
• EBRT-Dosisverschreibung und Berichterstattung
• Anpassung der nodalen elektiven CTV nach EBRT entsprechend dem nodalen und systemischen Rezidivrisiko
• Systematische Anwendung der simultanen Chemotherapie
• Reduzierung der Gesamtbehandlungszeit

Die allgemeinen Ziele der EMBRACE II-Studie sind:

• Systematische Anwendung von IMRT mit täglicher IGRT sowie fortgeschrittener bildgeführter adaptiver BT in einem prospektiven multizentrischen Setting
• Systematische Implementierung eines Dosisverschreibungsprotokolls für IGABT
• Um systematische Konturierung, Verschreibung und Berichterstattung für EBRT CTV und OARs zu implementieren.
• EBRT an verschiedenen Zielen zu verabreichen, die an das Risiko eines nodalen und systemischen Versagens angepasst sind: zur Verbesserung paraaortaler und
• systemische Kontrolle bei Hochrisikopatienten und nicht zur Verringerung der Lymphknotenkontrolle bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko
• Systematische Verabreichung einer gleichzeitigen Chemotherapie mit EBRT, um die vorgeschriebene Dosis bei so vielen Patienten wie möglich zu erreichen, insbesondere bei Hochrisikopatienten
• Benchmarking eines außergewöhnlich hohen Niveaus an lokaler, nodaler und systemischer Kontrolle sowie Überleben mit Anwendung von fortschrittlicher EBRT, BT und Chemotherapie innerhalb einer begrenzten Gesamtbehandlungszeit
• Benchmarking einer niedrigen Inzidenz von intermediärer und schwerer Morbidität sowie einer hohen Lebensqualität bei Anwendung von fortgeschrittener EBRT, BT und Chemotherapie

Neben diesen allgemeinen Zielen gibt es eine beträchtliche Anzahl spezifischer Ziele, die sich auf die prospektive Validierung von Dosis-Volumen-Parametern aus den EMBRACE-Analysen beziehen (z. Dosiseskalation bei großen Tumoren mit verstärkter Anwendung von IC/IS-Techniken), um Dosis-Volumen-Parameter für EBRT zu untersuchen und zu bewerten und prognostische Parameter zu identifizieren.

Für die verschiedenen Interventionen (BT, EBRT, Chemotherapie) und Endpunkte (Erkrankung, Morbidität, Lebensqualität) wurden allgemeine und spezifische Hypothesen formuliert.

ART DES DESIGNS Die Studie ist eine multizentrische prospektive Interventionsstudie mit einigen Bereichen für Beobachtungsforschung (z. Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) für IMRT). Die Berichterstattung über die wichtigsten Patienten-, Tumor-, Behandlungs- und Ergebnisparameter ist obligatorisch, einschließlich Krankheit, Morbidität und Lebensqualität. Teilstudien wie zu adaptivem IMRT und translationaler Forschung sind optional für Kooperationen zwischen einzelnen Fachbereichen. Die Patientenregistrierung und -meldung erfolgt durch den einzelnen Prüfer über das Internet an eine zentrale Datenbank.

EINZUSCHLIESSENDE PATIENTEN Patienten mit neu durch Biopsie nachgewiesenem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adeno-squamösem Karzinom des Gebärmutterhalses, International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Stadium IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB und IVA (und Lymphknotenstatus gemäß TNM), bei denen eine definitive Radio-Chemotherapie mit kurativer Absicht geplant ist, sind für die Studie qualifiziert. Die Behandlung muss IGABT mit MRT und IMRT mit IGRT und ≥5 Zyklen cis-Platin umfassen. Patienten mit paraaortalen Metastasen (Stadium IVB) bis zur Höhe von L2 sind ebenfalls förderfähig, Patienten mit weiterer Ausbreitung jedoch nicht (M0). Die Patientenaufarbeitung und -stadieneinteilung umfasst mindestens Patientenmerkmale mit Leistungsstatus und Blutuntersuchungen (z. Hämoglobin, Lymphozyten), Tumorstatus (Biopsie), gynäkologische Untersuchung, MRT des Beckens, Abdominal-CT oder MRT, Ganzkörper-FDG-PET-CT (bevorzugt) oder zumindest Thorax-CT. Bei Bedarf werden weitere Untersuchungen durchgeführt (z. Zystoskopie, Rektoskopie) oder nach institutioneller Praxis (z. laparoskopische Untersuchung der Lymphknoten). Grundlegende Morbiditätsbewertung und Fragebogen zur Lebensqualität sind obligatorisch.

BEHANDLUNG DER PATIENTEN IN DER STUDIE Alle Patienten erhalten sowohl EBRT als auch eine begleitende Chemotherapie und BT. Die Summierung der EBRT- und BT-Dosen erfolgt durch Berechnung einer biologisch äquivalenten Dosis in 2 Gy pro Fraktion (EQD2) unter Verwendung des linear-quadratischen Modells mit Alpha/Beta = 10 Gy für Tumoreffekte und Alpha/Beta = 3 Gy für späte Normalwerte Gewebeschaden. Die Reparaturhalbzeit wird mit 1,5 Stunden angenommen. EBRT muss als IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) mit täglichem Cone Beam CT (IGRT) in 25 Fraktionen mit 1,8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy in 5 Wochen verabreicht werden. Die Zieldefinition basiert auf der MRT (anfängliches GTV) für das CTV-T mit einem anfänglichen HR- und LR-CTV-T und einem ITV-T (internes Zielvolumen). CT- oder MRT-basiertes Knotenziel (CTV-E) ist je nach Risiko der Knotenstreuung „Kleines Becken“, „Großes Becken“ oder „Großes Becken + paraaortale Region“. Der Gesamtrand von CTV/ITV zu PTV beträgt 5 mm. Befallene Lymphknoten werden vorzugsweise auf Basis von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) CT mit 10-15 Gy geboostert und als gleichzeitiger integrierter Boost innerhalb von 5 Wochen behandelt (2.2-2.4 Gy pro Fraktion). Bei der Behandlungsplanung wird eine Reihe von DVH-Parametern für die verschiedenen OARs berücksichtigt, die gemäß spezifischer Protokolle konturiert sind. Der LR CTV-T und der CTV-E werden mit 45 Gy mittels EBRT (PTV45) behandelt. Die maximale Behandlungszeit einschließlich EBRT und BT beträgt 50 Tage. Die Brachytherapie wird mit Dosiseskalation bei fortgeschrittener Erkrankung mit großer adaptiver CTV-THR einschließlich IC/IS-Techniken und Dosisdeeskalation bei begrenzter CTV-THR verschrieben, um gefährdete Organe und insbesondere die obere Vagina zu schonen. Die primäre Bildgebungsmethode ist die MRT mit angebrachtem Applikator, die die Definition der relevanten interessierenden Volumina direkt auf den Bildern für die Behandlungsplanung ermöglicht: GTVres, adaptive CTVHR, CTVIR und Organvolumina. Der Applikator und die Referenzpunkte werden in derselben Bildserie rekonstruiert. Alle Behandlungspläne müssen optimiert werden, um definierte Planungsziele für Dosis- und Volumenparameter für Tumor (D98 für GTVres) und Zielvolumina (z. B. D90-95 Gy für adaptive CTV-THR) und für 2 cm3 Referenzvolumen für OARs (z.B.

QUALITÄTSSICHERUNG Nur zugelassene Abteilungen und Prüfärzte können Patienten in das Protokoll aufnehmen. Diese Genehmigung liegt in der Verantwortung der Studienkoordinatoren. Die zugelassenen Abteilungen sind derzeit diejenigen, die kontinuierlich zu EMBRACE bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten beigetragen haben. Diese Abteilungen müssen zusätzlich ein QS-Verfahren für IMRT/IGRT durchlaufen. Neue Abteilungen müssen sowohl für IGABT als auch für IMRT/IGRT ein Qualitätssicherungsverfahren (QA) durchlaufen. Die Zulassung erfordert einen Compliance-Fragebogen, eine erfolgreiche Schulung, Registrierung und Einreichung von Fällen sowie eine positive Bewertung durch die Studienkoordinatoren für jedes Zentrum. Es gibt keine formale Überwachung vor Ort, aber Patientenakten und Behandlungspläne müssen mindestens bis zum Abschluss des Protokolls und der endgültigen Analyse der Ergebnisse aufbewahrt werden. Die kontinuierliche Datenüberwachung erfolgt durch die Studienbüros in Wien und Aarhus und durch Utrecht für die Zentren in den Niederlanden. Kontinuierliche Weiterbildung wird durch ACT und jährliche Workshops und EMBRACE-Meetings angeboten.

ERGEBNISMASSNAHMEN Lokale und nodale (Becken-) Kontrolle innerhalb der spezifischen EBRT- und BT-Ziele (HR-CTV-T, IR-CTV, LR-CTV-T; CTV-E, CTV-N) und Morbidität im Zusammenhang mit OAR im Becken und im Becken paraartischen Region sowie Gesamtüberleben, krebsspezifisches Überleben und systemische Kontrolle sind die primären Ergebnisparameter. Alle Endpunkte werden versicherungsmathematisch ausgewertet. Die Morbidität wird anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0/4.0) bewertet. Auch die Lebensqualität wird bei allen Patienten systematisch erfasst.

BEWERTUNG DER ERGEBNISMASSNAHMEN Tumor- und nodaler Remissionsstatus (vollständige, ungewisse vollständige, partielle, stabile und fortschreitende Erkrankung) werden 3 Monate nach der Behandlung durch MRT des Beckens (paraaortal, CT) und gynäkologische Untersuchung bewertet. Eine regelmäßige Nachsorge einschließlich gynäkologischer Untersuchung wird dann mit geplanten Terminen 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 und 60 Monate nach der Behandlung eingeleitet. Eine MRT des Beckens (paraaortal, CT) wird 12 Monate nach der Behandlung oder bei Verdacht auf ein Wiederauftreten wiederholt. Morbidität und Lebensqualität werden zu Studienbeginn und zu jedem Zeitpunkt während der Nachsorge systematisch bewertet.

PROBENUMFANG UND DATENREIFE Die Studie zielt darauf ab, 1000 Patienten in 4 Jahren zu rekrutieren und sie mindestens 5 Jahre lang zu verfolgen, um eine aussagekräftige Bewertung der Endpunkte durch univariate und multivariate Analyse zu ermöglichen.