Bildguidad IMRT, radiokemoterapi och MRI-baserad IGABT vid lokalt avancerad livmoderhalscancer (EMBRACEII)

Standardbehandlingen av lokalt avancerad livmoderhalscancer är radiokemoterapi inklusive extern strålbehandling (EBRT), brachyterapi (BT) och samtidig kemoterapi med veckovis cisplatin. Image Guidad Adaptive Brachytherapy (IGABT), med repetitiv MRI betraktad som guldstandard, erkänns alltmer som det nya paradigmet som ersätter 2D BT och sprider sig över hela världen. Denna spridning är för närvarande övervägande i Europa, Nordamerika och på många platser i Asien. Gyn GEC ESTRO-rekommendationerna I-IV har använts som den konceptuella ramen för denna utveckling under det senaste decenniet och är nu inbäddade i den nya ICRU/GEC ESTRO-rapporten 88 (International Commission on Radiation and Units) som publiceras 2015.

Förutom ökad monoinstitutionell klinisk erfarenhet - även rapporterad i litteraturen - finns det ökande kliniska bevis och analyser från multiinstitutionella studier, särskilt RetroEMBRACE (n=731) och EMBRACE (n>1350) om dosvolymeffekter och resultat. Mogna RetroEMBRACE kliniska resultatdata och dosvolymeffektanalys för sjukdomsutfall visar en förbättrad utmärkt lokal och bäckenkontroll och överlevnad och signifikanta dosvolymeffekter för IGABT. Den totala behandlingstiden visade sig ha betydande inverkan på lokal kontroll, och dessutom hittades volymeffekter av EBRT (IMRT vs. 3D CRT) med inverkan på sjuklighet och livskvalitet. Dessutom visade sig doseffekter av kemoterapi (≥5 cykler) ha inverkan på överlevnaden vid avancerad sjukdom. Omfattande analyser från båda stora patientkohorter avslöjar ytterligare relevanta behandlingsparametrar med stor inverkan på sjukdomsutfall, sjuklighet och livskvalitet. I det internationella samfundet ses resultaten från EMBRACE-studierna som riktmärke för framtida klinisk forskning inom detta område. Baserat på den stora framgången med RetroEMBRACE- och EMBRACE-studierna, beslutade EMBRACE-studien och forskargruppen att fortsätta det kliniska forskningsarbetet och att initiera en konsekutiv EMBRACE II-studie med interventioner härledda från bevis som samlats in inom EMBRACE-studierna.

INTERVENTIONER, MÅL OCH HYPOTES

EMBRACE II-interventionerna behandlar lokal, nodal och systemisk behandling samt exponering av organ i riskzonen:

• Ökad användning av IC/IS (intrakavitär/interstitiell) teknik i BT
• Minskning av vaginal källbelastning
• Systematiskt utnyttjande av IMRT
• Användning av daglig IGRT (inställning enligt benstruktur)
• EBRT-målkoncept relaterat till den primära tumören; koncept för organ i riskzonen (OAR) konturering
• EBRT-dosförskrivning och rapportering
• Anpassning av EBRT nodal elektiv CTV efter risk för nodal och systemisk recidiv
• Systematisk applicering av samtidig kemoterapi
• Minskad total behandlingstid

De allmänna syftena med EMBRACE II-studien är:

• Att systematiskt tillämpa IMRT med daglig IGRT såväl som avancerad bildstyrd adaptiv BT i en potentiell multicentermiljö
• Att systematiskt implementera ett dosreceptprotokoll för IGABT
• Att implementera systematisk konturering, ordination och rapportering för EBRT CTV och OAR.
• Att administrera EBRT i olika mål som är anpassade till risken för nodal och systemisk misslyckande: att förbättra para-aorta och
• systemisk kontroll hos patienter med hög risk och inte för att minska lymfkörtelkontrollen hos patienter med låg risk och medelrisk
• Att systematiskt administrera samtidig kemoterapi till EBRT för att nå den föreskrivna dosen hos så många patienter som möjligt, särskilt hos högriskpatienter
• Att jämföra en enastående hög nivå av lokal, nodal och systemisk kontroll samt överlevnad med tillämpning av avancerad EBRT, BT och kemoterapi inom begränsad total behandlingstid
• Att jämföra en låg incidens av intermediär och större sjuklighet samt en hög livskvalitet med tillämpning av avancerad EBRT, BT och kemoterapi

Förutom dessa allmänna mål finns det ett betydande antal specifika mål som hänvisar till den prospektiva valideringen av dosvolymparametrar från EMBRACE-analyserna (t. dosökning för stora tumörer med ökad tillämpning av IC/IS-tekniker), för att utforska och utvärdera dosvolymparametrar för EBRT och för att identifiera prognostiska parametrar.

Allmänna och specifika hypoteser formulerades för de olika interventionerna (BT, EBRT, kemoterapi) och effektmått (sjukdom, sjuklighet, livskvalitet).

TYP AV DESIGN Studien är en multicenter prospektiv interventionsstudie med vissa områden för observationsforskning (t.ex. dos-volym histogram (DVH) för IMRT). Det är obligatoriskt att rapportera om nyckelpatienten, tumören, behandlingen och utfallsparametrarna inklusive sjukdom, sjuklighet och livskvalitet. Delstudier som om adaptiv IMRT och translationell forskning är valfria för samarbete mellan enskilda institutioner. Patientregistrering och rapportering kommer att utföras av den enskilde utredaren via internet till en central databas.

PATIENTER SOM SKA INKLUDERAS Patienter med skivepitelcancer, adenokarcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadium IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB och IVA till (och nodalstatus) TNM) där definitiv radiokemoterapi med kurativ avsikt planeras är kvalificerade för studien. Behandlingen måste inkludera IGABT med MRT och IMRT med IGRT och ≥5 cykler av cis-Platin. Patienter med para-aorta metastaserande noder (stadium IVB) till nivån L2 är också berättigade men patienter med vidare spridning är inte det (M0). Patientupparbetning och iscensättning inkluderar som ett minimum patientegenskaper med prestationsstatus och blodprov (t.ex. hemoglobin, lymfocyter), tumörstatus (biopsi), gynekologisk undersökning, MRT av bäckenet, buk-CT eller MRT, helkropps-FDG PET-CT (helst) eller åtminstone bröst-CT. Ytterligare utredningar görs vid behov (t.ex. cystoskopi, rektoskopi) eller görs enligt institutionell praxis (t.ex. laparoskopisk lymfkörtelbedömning). Baseline morbiditetspoäng och livskvalitetsformulär är obligatoriska.

BEHANDLING AV PATIENTER I FÖRSÖKELSEN Alla patienter kommer att få både EBRT och samtidig kemoterapi och BT. Summering av EBRT- och BT-doser kommer att utföras genom beräkning av en biologiskt ekvivalent dos i 2 Gy per fraktion (EQD2) med hjälp av den linjär-kvadratiska modellen med alfa/beta = 10 Gy för tumöreffekter och alfa/beta = 3 Gy för sen normal vävnadsskada. Reparationshalvtiden antas vara 1,5 timme. EBRT måste levereras som IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) med daglig konstråle CT (IGRT) i 25 fraktioner med 1,8 Gy till en total dos på 45 Gy givet på 5 veckor. Måldefinitionen är MRT-baserad (initial GTV) för CTV-T med en initial HR och LR CTV-T och en ITV-T (Internal Target Volume). CT eller MRI baserat nodal Target (CTV-E) är beroende på risken för nodal spridning "Små bäcken", "Stort bäcken" eller "Stor bäcken + Para-aorta Region". Den totala CTV/ITV till PTV-marginalen är 5 mm. Inblandade noder boostas företrädesvis baserat på Positron Emission Tomography (PET) CT med 10-15 Gy och behandlas som samtidig integrerad boost inom 5 veckor (2,2-2,4) Gy per fraktion). Ett intervall för DVH-parametrar för de olika OARs - konturerat enligt specifika protokoll - beaktas vid behandlingsplanering. LR CTV-T och CTV-E kommer att behandlas med 45 Gy med hjälp av EBRT (PTV45). Maximal behandlingstid inklusive både EBRT och BT är 50 dagar. Brachyterapi ordineras med dosökning för avancerad sjukdom med stor adaptiv CTV-THR inklusive IC/IS-tekniker och dosdeeskalering för CTV-THR i begränsad storlek för att skona riskorgan och i synnerhet den övre slidan. Den primära avbildningsmetoden är MRT med applikatorn på plats som möjliggör definition av relevanta volymer av intresse direkt på bilderna för behandlingsplanering: GTVres, adaptiv CTVHR, CTVIR och organvolymer. Applikatorn och referenspunkterna är rekonstruerade i samma bildserie. Alla behandlingsplaner måste optimeras för att uppnå definierade planeringsmål för dos- och volymparametrar för tumör (D98 för GTVres) och målvolymer (t. D90-95 Gy för adaptiv CTV-THR) och för 2 cm3 referensvolymer för OAR (t.ex.

KVALITETSSÄKRING Endast godkända avdelningar och utredare kan registrera patienter i protokollet. Detta godkännande ligger under studiesamordnarnas ansvar. De godkända avdelningarna är för närvarande de som kontinuerligt har bidragit till EMBRACE hos ett betydande antal patienter. Dessa avdelningar måste dessutom gå igenom ett QA-förfarande för IMRT/IGRT. Nya avdelningar kommer att behöva gå igenom ett kvalitetssäkringsförfarande (QA) både för IGABT och IMRT/IGRT. Godkännande kräver ett efterlevnadsformulär, framgångsrik utbildning, registrering och inlämning av ärenden och positiv utvärdering av studiekoordinatorerna för varje centrum. Det finns ingen formell övervakning på plats, men patientjournaler och behandlingsplaner måste bevaras åtminstone tills stängning av protokollet och slutlig analys av resultaten erhålls. Kontinuerlig dataövervakning utförs genom studiekontoren i Wien och Aarhus och genom Utrecht för centra i Nederländerna. Kontinuerlig utbildning kommer att erbjudas genom ACT och årliga workshops och EMBRACE-möten.

RESULTATÅTGÄRDER Lokal och nodal (bäcken) kontroll inom de specifika EBRT- och BT-målen (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) och sjuklighet relaterad till OAR i bäckenet och para-artisk region såväl som total överlevnad, cancerspecifik överlevnad och systemisk kontroll är de primära utfallsmåtten. Alla endpoints kommer att utvärderas av försäkringsteknisk statistik. Sjuklighet kommer att bedömas med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0/4.0). QoL kommer också att systematiskt registreras hos alla patienter.

UTVÄRDERING AV RESULTATÅTGÄRDER Status för tumör och nodal remission (komplett, osäker fullständig, partiell, stabil och progressiv sjukdom) kommer att utvärderas 3 månader efter behandling med bäcken- (paraaorta, CT) MRT och gynekologisk undersökning. Regelbunden uppföljning inklusive gynekologisk undersökning kommer sedan att inledas med planerade tider 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 och 60 månader efter behandling. Bäcken (para-aorta, CT) MRT kommer att upprepas 12 månader efter behandling eller vid misstänkt återfall. Morbiditet och livskvalitet kommer att bedömas systematiskt vid baslinjen och vid varje tidpunkt under uppföljningen.

PROVSTORLEK OCH DATAMOGNAD Studien syftar till att rekrytera 1000 patienter om 4 år och att följa dem i minst 5 år för att möjliggöra en meningsfull bedömning av effektmåtten genom univariat och multivariat analys.