图像引导 IMRT、放化疗和基于 MRI 的 IGABT 在局部晚期宫颈癌中的应用 (EMBRACEII)

局部晚期宫颈癌的标准治疗是放化疗，包括外照射放疗 (EBRT)、近距离放疗 (BT) 和每周一次的顺铂联合化疗。 图像引导自适应近距离放射治疗 (IGABT) 以重复 MRI 被视为金标准，越来越被认为是取代 2D BT 的新范例并在全球范围内传播。 目前这种传播主要发生在欧洲、北美和亚洲的许多地方。 在过去十年中，Gyn GEC ESTRO 建议 I-IV 已被用作这些发展的概念框架，现在已嵌入到 2015 年发布的新 ICRU/GEC ESTRO 报告 88（国际辐射与单位委员会）中。

除了越来越多的单一机构临床经验——也在文献中有报道——来自多机构研究的临床证据和分析也越来越多，特别是关于剂量体积效应和结果的 RetroEMBRACE (n=731) 和 EMBRACE (n>1350)。 成熟的 RetroEMBRACE 临床结果数据和疾病结果的剂量体积效应分析表明，IGABT 具有出色的局部和盆腔控制和存活率以及显着的剂量体积效应。 总体治疗时间被发现对局部控制有显着影响，此外，EBRT 的体积效应（IMRT 与 3D CRT）对发病率和生活质量有影响。 此外，发现化疗（≥5 个周期）的剂量效应对晚期疾病的生存有影响。 来自两个大型患者队列的综合分析进一步揭示了对疾病结果、发病率和生活质量有重大影响的相关治疗参数。 在国际社会，EMBRACE 研究的结果被视为该领域未来临床研究的基准。 基于 RetroEMBRACE 和 EMBRACE 研究的巨大成功，EMBRACE 研究和研究小组决定继续临床研究工作，并启动一项连续的 EMBRACE II 研究，采用从 EMBRACE 研究中收集的证据中得出的干预措施。

干预措施、目标和假设

EMBRACE II 干预措施涉及局部、淋巴结和全身治疗以及风险器官的暴露：

• 在 BT 中增加使用 IC/IS（腔内/间质）技术
• 减少阴道源负荷
• IMRT的系统利用
• 每日 IGRT 的使用（根据骨骼结构设置）
• 与原发肿瘤相关的 EBRT 目标概念；危及器官 (OAR) 轮廓的概念
• EBRT 剂量处方和报告
• 根据淋巴结和全身复发风险调整 EBRT 淋巴结选择性 CTV
• 同步化疗的系统应用
• 减少整体治疗时间

EMBRACE II 研究的总体目标是：

• 在前瞻性多中心环境中系统地应用 IMRT 与日常 IGRT 以及先进的图像引导自适应 BT
• 系统地实施 IGABT 剂量处方方案
• 为 EBRT CTV 和 OAR 实施系统轮廓绘制、处方和报告。
• 在适应淋巴结和全身衰竭风险的不同目标中实施 EBRT：改善主动脉旁和
• 高风险患者的全身控制，而不是降低低风险和中等风险患者的淋巴结控制
• 系统地对 EBRT 进行同步化疗，以在尽可能多的患者中达到规定剂量，特别是在高危患者中
• 通过在有限的总治疗时间内应用先进的 EBRT、BT 和化疗来衡量出色的高水平局部、淋巴结和全身控制以及生存率
• 通过应用先进的 EBRT、BT 和化疗来衡量中间和主要发病率的低发生率以及高水平的生活质量

除了这些一般目标之外，还有大量具体目标涉及 EMBRACE 分析中剂量体积参数的前瞻性验证（例如 随着 IC/IS 技术应用的增加，大型肿瘤的剂量递增），以探索和评估 EBRT 的剂量体积参数并确定预后参数。

为各种干预措施（BT、EBRT、化疗）和终点（疾病、发病率、生活质量）制定了一般和特定假设。

设计类型 该研究是一项多中心前瞻性干预研究，其中包含一些观察性研究领域（例如 IMRT 的剂量体积直方图 (DVH)）。 报告关键患者、肿瘤、治疗和结果参数是强制性的，包括疾病、发病率和生活质量。 关于自适应调强放射治疗和转化研究的子研究对于各个部门之间的合作是可选的。 患者登记和报告将由个别研究者通过互联网向中央数据库进行。

纳入的患者 新活检证实为宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌、国际妇产科联合会 (FIGO) IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB 和 IVA 期（以及根据TNM) 计划进行具有治愈目的的根治性放化疗有资格参加该研究。 治疗必须包括 IGABT 与 MRI 和 IMRT 与 IGRT 和≥5 个周期的顺铂。 主动脉旁转移淋巴结（IVB 期）达到 L2 水平的患者也符合条件，但进一步扩散的患者则不符合条件（M0）。 患者检查和分期至少包括患者特征以及体力状况和血液检查（例如 血红蛋白、淋巴细胞）、肿瘤状态（活检）、妇科检查、骨盆 MRI、腹部 CT 或 MRI、全身 FDG PET-CT（最好）或至少胸部 CT。 如有必要，将进行进一步调查（例如 膀胱镜检查、直肠镜检查）或根据机构惯例进行（例如 腹腔镜淋巴结评估）。 基线发病率评分和生活质量问卷是强制性的。

试验中患者的治疗 所有患者都将接受 EBRT 以及伴随的化疗和 BT。 EBRT 和 BT 剂量的总和将通过使用线性二次模型计算每部分 2 Gy (EQD2) 的生物学等效剂量来执行，其中 alpha/beta = 10 Gy 用于肿瘤效应，alpha/beta = 3 Gy 用于晚期正常软组织挫伤。 修复半衰期假定为 1.5 小时。 EBRT 必须作为 IMRT/VMAT（容积调制弧疗法）进行，每天进行锥形束 CT (IGRT)，分 25 次进行，1.8 Gy，总剂量为 45 Gy，在 5 周内给予。 目标定义基于 CTV-T 的 MRI（初始 GTV），具有初始 HR 和 LR CTV-T 以及 ITV-T（内部目标体积）。 基于 CT 或 MRI 的淋巴结靶区 (CTV-E) 根据淋巴结扩散的风险“小骨盆”、“大骨盆”或“大骨盆 + 主动脉旁区域”。 总体 CTV/ITV 到 PTV 的余量为 5 毫米。 受累淋巴结最好根据 10-15 Gy 的正电子发射断层扫描 (PET) CT 进行加强，并在 5 周内（2.2-2.4 每分数 Gy）。 各种 OAR 的 DVH 参数范围 - 根据特定协议绘制轮廓 - 被考虑用于治疗计划。 LR CTV-T 和 CTV-E 将通过 EBRT (PTV45) 接受 45 Gy 的照射。 包括 EBRT 和 BT 在内的最长治疗时间为 50 天。 近距离放疗的处方是针对具有大型适应性 CTV-THR 的晚期疾病（包括 IC/IS 技术）进行剂量递增，而对于有限尺寸的 CTV-THR 则进行剂量递减，以保留有风险的器官，尤其是阴道上段。 主要的成像方法是 MRI 和应用器，它可以直接在图像上定义相关的感兴趣体积以进行治疗计划：GTVres、自适应 CTVHR、CTVIR 和器官体积。 涂抹器和参考点在同一图像系列中重建。 必须优化所有治疗计划，以实现肿瘤剂量和体积参数（GTVres 的 D98）和目标体积（例如 D90-95 Gy 适用于自适应 CTV-THR）和适用于 OAR 的 2cm3 参考体积（例如

质量保证 只有获得批准的部门和研究人员才能将患者纳入方案。 该批准由研究协调员负责。 目前批准的科室是在相当数量的患者中持续为EMBRACE做出贡献的科室。 这些部门还必须通过 IMRT/IGRT 的质量保证程序。 新部门必须通过 IGABT 和 IMRT/IGRT 的质量保证 (QA) 程序。 批准需要依从性调查问卷、成功的培训、注册和提交案例以及每个中心的研究协调员的积极评价。 没有正式的现场监测，但患者档案和治疗计划必须至少保存到方案结束和获得最终结果分析之前。 通过维也纳和奥胡斯的研究办公室以及荷兰中心的乌得勒支进行连续数据监测。 继续教育将通过 ACT 和年度研讨会和 EMBRACE 会议提供。

结果测量 特定 EBRT 和 BT 目标（HR-CTV-T、IR-CTV、LR CTV-T；CTV-E、CTV-N）内的局部和淋巴结（骨盆）控制以及与骨盆和骨盆 OAR 相关的发病率北极地区以及总体存活率、癌症特异性存活率和系统控制是主要结果指标。 所有终点都将通过精算统计进行评估。 将使用不良事件通用术语标准 (CTCAE v3.0/4.0) 对发病率进行评分。 还将系统地记录所有患者的生活质量。

结果测量的评估 肿瘤和淋巴结缓解状态（完全、不确定完全、部分、稳定和进展性疾病）将在治疗后 3 个月通过盆腔（主动脉旁，CT）MRI 和妇科检查进行评估。 然后将在治疗后 6、9、12、18、24、30、36、48 和 60 个月进行定期随访，包括妇科检查。 盆腔（主动脉旁，CT）MRI 将在治疗后 12 个月或疑似复发的情况下重复进行。 发病率和生活质量将在基线和随访期间的每个时间点进行系统评分。

样本量和数据成熟度 该研究旨在在 4 年内招募 1000 名患者，并对他们进行至少 5 年的随访，以便通过单变量和多变量分析对终点进行有意义的评估。