Billedguidet IMRT, radiokemoterapi og MR-baseret IGABT i lokalt avanceret livmoderhalskræft (EMBRACEII)

Standardbehandlingen af ​​lokalt fremskreden livmoderhalskræft er radiokemoterapi inklusive ekstern strålebehandling (EBRT), brachyterapi (BT) og samtidig kemoterapi med ugentlig Cisplatin. Image Guided Adaptive Brachytherapy (IGABT), med gentagne MRI betragtet som guldstandard, anerkendes i stigende grad som det nye paradigme, der erstatter 2D BT og spreder sig over hele verden. Denne spredning er på nuværende tidspunkt overvejende i Europa, Nordamerika og mange steder i Asien. Gyn GEC ESTRO Recommendations I-IV er blevet brugt som den konceptuelle ramme for denne udvikling i løbet af det sidste årti og er nu indlejret i den nye ICRU/GEC ESTRO rapport 88 (International Commission on Radiation and Units), som udgives i 2015.

Udover stigende mono-institutionel klinisk erfaring - også rapporteret i litteraturen - er der stigende klinisk evidens og analyser fra multi-institutionelle undersøgelser, især RetroEMBRACE (n=731) og EMBRACE (n>1350) om dosisvolumeneffekter og udfald. De modne RetroEMBRACE kliniske udfaldsdata og dosisvolumeneffektanalyse for sygdomsudfald viser en forbedret fremragende lokal- og bækkenkontrol og overlevelse og signifikante dosisvolumeneffekter for IGABT. Samlet behandlingstid viste sig at have signifikant indflydelse på lokal kontrol, og derudover blev der fundet volumeneffekter af EBRT (IMRT vs. 3D CRT) med indvirkning på morbiditet og livskvalitet. Endvidere blev dosiseffekter af kemoterapi (≥5 cyklusser) fundet at have indflydelse på overlevelse ved fremskreden sygdom. Omfattende analyser fra begge store patientkohorter afslører yderligere relevante behandlingsparametre med stor indflydelse på sygdomsudfald, sygelighed og livskvalitet. I det internationale samfund betragtes resultaterne fra EMBRACE-studierne som benchmark for fremtidig klinisk forskning på dette område. Baseret på den store succes med RetroEMBRACE- og EMBRACE-studierne besluttede EMBRACE-studiet og forskningsgruppen at fortsætte det kliniske forskningsarbejde og at igangsætte et på hinanden følgende EMBRACE II-studie med interventioner udledt af evidensen indsamlet inden for EMBRACE-studierne.

INTERVENTIONER, MÅL OG HYPOTESER

EMBRACE II-interventionerne adresserer lokal, nodal og systemisk behandling samt eksponering af risikoorganer:

• Øget brug af IC/IS (intrakavitær/interstitiel) teknik i BT
• Reduktion af vaginal kildebelastning
• Systematisk brug af IMRT
• Udnyttelse af daglig IGRT (opsætning i henhold til knoglestrukturer)
• EBRT-målkoncept relateret til den primære tumor; koncepter for organ-at risk (OAR) konturering
• EBRT dosis ordination og rapportering
• Tilpasning af EBRT nodal elektiv CTV i henhold til risiko for nodal og systemisk recidiv
• Systematisk anvendelse af samtidig kemoterapi
• Reduktion af samlet behandlingstid

De generelle mål for EMBRACE II-undersøgelsen er:

• At systematisk anvende IMRT med daglig IGRT samt avanceret billedstyret adaptiv BT i en potentiel multicenter-indstilling
• At systematisk implementere en dosisreceptprotokol for IGABT
• At implementere systematisk konturering, ordination og rapportering for EBRT CTV og OAR'er.
• At administrere EBRT i forskellige mål, der er tilpasset risikoen for nodal og systemisk svigt: at forbedre para-aorta og
• systemisk kontrol hos højrisikopatienter og ikke for at mindske lymfeknudekontrol hos patienter med lav risiko og mellemrisiko
• At systematisk administrere samtidig kemoterapi til EBRT for at nå den foreskrevne dosis til så mange patienter som muligt, især hos højrisikopatienter
• At benchmarke et enestående højt niveau af lokal, nodal og systemisk kontrol samt overlevelse med anvendelse af avanceret EBRT, BT og kemoterapi inden for begrænset samlet behandlingstid
• At benchmarke en lav forekomst af intermediær og større sygelighed samt et højt niveau af livskvalitet med anvendelse af avanceret EBRT, BT og kemoterapi

Ud over disse generelle mål er der et betydeligt antal specifikke mål, som refererer til den prospektive validering af dosisvolumenparametre fra EMBRACE-analyserne (f.eks. dosiseskalering for store tumorer med øget anvendelse af IC/IS-teknikker), for at udforske og evaluere dosisvolumenparametre for EBRT og for at identificere prognostiske parametre.

Generelle og specifikke hypoteser blev formuleret for de forskellige interventioner (BT, EBRT, kemoterapi) og endepunkter (sygdom, morbiditet, livskvalitet).

DESIGNTYPE Undersøgelsen er en multicenter prospektiv interventionsundersøgelse med nogle områder for observationsforskning (f.eks. dosis-volumen histogram (DVH) for IMRT). Rapportering om nøglepatient, tumor, behandling og udfaldsparametre er obligatorisk, herunder sygdom, sygelighed og livskvalitet. Delstudier som om adaptiv IMRT og translationel forskning er valgfri for samarbejde mellem de enkelte afdelinger. Patientregistrering og indberetning vil blive foretaget af den enkelte investigator via internettet til en central database.

PATIENTER, DER SKAL MEDFØRES Patienter med nyligt biopsipåvist planocellulært karcinom, adenokarcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadium IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB og IVA til (og nodalstatus) TNM), hvor der er planlagt definitiv radiokemoterapi med helbredende hensigt, er kvalificeret til undersøgelsen. Behandlingen skal omfatte IGABT med MR og IMRT med IGRT og ≥5 cyklusser af cis-Platin. Patienter med para-aorta metastaserende noder (stadium IVB) til niveauet L2 er også kvalificerede, men patienter med yderligere disseminering er ikke (M0). Patientbearbejdning og iscenesættelse omfatter som minimum patientkarakteristika med præstationsstatus og blodprøver (f.eks. hæmoglobin, lymfocytter), tumorstatus (biopsi), gynækologisk undersøgelse, MR af bækkenet, abdominal CT eller MR, helkrops FDG PET-CT (helst) eller i det mindste bryst CT. Yderligere undersøgelser anvendes om nødvendigt (f. cystoskopi, rektoskopi) eller udføres i henhold til institutionel praksis (f.eks. laparoskopisk lymfeknudevurdering). Baseline morbiditetsscoring og livskvalitetsspørgeskema er obligatoriske.

BEHANDLING AF PATIENTER I FORSØGET Alle patienter vil modtage både EBRT og samtidig kemoterapi og BT. Opsummering af EBRT- og BT-doser vil blive udført ved beregning af en biologisk ækvivalent dosis i 2 Gy pr. fraktion (EQD2) ved brug af den lineær-kvadratiske model med alfa/beta = 10 Gy for tumoreffekter og alfa/beta = 3 Gy for sen normal vævsskade. Reparationshalveringstiden antages at være 1,5 time. EBRT skal leveres som IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) med daglig keglestråle-CT (IGRT) i 25 fraktioner med 1,8 Gy til en samlet dosis på 45 Gy givet på 5 uger. Måldefinitionen er MR-baseret (initial GTV) for CTV-T med en indledende HR og LR CTV-T og en ITV-T (Internal Target Volume). CT- eller MR-baseret nodalmål (CTV-E) er afhængigt af risikoen for nodalspredning "Lille bækken", "Stor bækken" eller "Stor bækken + Para-aortaregion". Samlet CTV/ITV til PTV margin er 5 mm. Involverede noder boostes fortrinsvis baseret på Positron Emission Tomography (PET) CT med 10-15 Gy og behandles som samtidig integreret boost inden for 5 uger (2,2-2,4) Gy pr. fraktion). Et interval for DVH-parametre for de forskellige OAR'er - kontureret i henhold til specifikke protokoller - tages i betragtning ved behandlingsplanlægning. LR CTV-T og CTV-E vil blive behandlet med 45 Gy ved brug af EBRT (PTV45). Maksimal behandlingstid inklusive både EBRT og BT er 50 dage. Brachyterapi ordineres med dosiseskalering til fremskreden sygdom med stor adaptiv CTV-THR inklusive IC/IS-teknikker og dosisdeeskalering for begrænset størrelse CTV-THR for at skåne risikoorganer og især den øvre vagina. Den primære billeddannelsesmetode er MR med applikatoren på plads, som muliggør definition af de relevante mængder af interesse direkte på billederne til behandlingsplanlægning: GTVres, adaptiv CTVHR, CTVIR og organvolumener. Applikatoren og referencepunkterne er rekonstrueret i samme billedserie. Alle behandlingsplaner skal optimeres for at opnå definerede planlægningsmål for dosis- og volumenparametre for tumor (D98 for GTVres) og målvolumener (f.eks. D90-95 Gy for adaptiv CTV-THR) og for 2 cm3 referencevolumener for OAR'er (f.eks.

KVALITETSSIKRING Kun godkendte afdelinger og efterforskere kan indskrive patienter i protokollen. Denne godkendelse er under studiekoordinatorernes ansvar. De godkendte afdelinger er på nuværende tidspunkt dem, der løbende har bidraget til EMBRACE hos et betydeligt antal patienter. Disse afdelinger skal desuden gennemgå en QA-procedure for IMRT/IGRT. Nye afdelinger skal gennemgå en kvalitetssikringsprocedure (QA) både for IGABT og IMRT/IGRT. Godkendelse kræver et compliance-spørgeskema, vellykket træning, registrering og indsendelse af cases og positiv evaluering af studiekoordinatorerne for hvert center. Der er ingen formel overvågning på stedet, men patientjournaler og behandlingsplaner skal opbevares i det mindste indtil lukning af protokollen og endelig analyse af resultaterne er opnået. Løbende dataovervågning udføres gennem studiekontorerne i Wien og Aarhus og gennem Utrecht for centrene i Holland. Kontinuerlig uddannelse vil blive tilbudt gennem ACT og årlige workshops og EMBRACE-møder.

RESULTATMÅL Lokal og nodal (bækken) kontrol inden for de specifikke EBRT- og BT-mål (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) og morbiditet relateret til OAR i bækkenet og para-artisk region samt overordnet overlevelse, cancerspecifik overlevelse og systemisk kontrol er de primære resultatmål. Alle endepunkter vil blive evalueret af aktuarstatistikker. Morbiditet vil blive bedømt ved brug af de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v3.0/4.0). QoL vil også blive systematisk registreret hos alle patienter.

EVALUERING AF RESULTATMÅL Tumor- og nodal remissionsstatus (komplet, usikker fuldstændig, delvis, stabil og progressiv sygdom) vil blive evalueret 3 måneder efter behandling med bækken (paraaorta, CT) MR og gynækologisk undersøgelse. Regelmæssig opfølgning inklusive gynækologisk undersøgelse vil herefter blive sat i gang med planlagte aftaler 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 og 60 måneder efter behandlingen. Bækken (para-aorta, CT) MR vil blive gentaget 12 måneder efter behandlingen eller i tilfælde af mistanke om recidiv. Sygelighed og livskvalitet vil blive bedømt systematisk ved baseline og på hvert tidspunkt under opfølgningen.

PRØVESTØRRELSE OG DATAMODENHED Studiet sigter mod at rekruttere 1000 patienter om 4 år og følge dem i mindst 5 år for at muliggøre en meningsfuld vurdering af endepunkterne ved univariat og multivariat analyse.