IMRT guiada por imágenes, radioquimioterapia e IGABT basada en resonancia magnética en el cáncer de cuello uterino localmente avanzado (EMBRACEII)

El tratamiento estándar del cáncer de cuello uterino localmente avanzado es la radioquimioterapia, incluida la radioterapia de haz externo (EBRT), la braquiterapia (BT) y la quimioterapia concomitante con cisplatino semanal. La braquiterapia adaptativa guiada por imágenes (IGABT), con resonancia magnética repetitiva considerada como el estándar de oro, se reconoce cada vez más como el nuevo paradigma que reemplaza a la BT 2D y se está extendiendo por todo el mundo. En la actualidad, esta propagación es predominante en Europa, América del Norte y en muchos lugares de Asia. Las Recomendaciones Gyn GEC ESTRO I-IV se han utilizado como marco conceptual para estos desarrollos durante la última década y ahora están integradas en el nuevo informe ICRU/GEC ESTRO 88 (Comisión Internacional sobre Radiación y Unidades) que se publicará en 2015.

Además de la creciente experiencia clínica monoinstitucional, también informada en la literatura, existe una creciente evidencia clínica y análisis de estudios multiinstitucionales, en particular RetroEMBRACE (n = 731) y EMBRACE (n> 1350) sobre los efectos y el resultado de la dosis y el volumen. Los datos maduros de resultados clínicos de RetroEMBRACE y el análisis del efecto de volumen de dosis para el resultado de la enfermedad muestran un excelente control y supervivencia locales y pélvicos mejorados y efectos de volumen de dosis significativos para IGABT. Se encontró que el tiempo total de tratamiento tiene un impacto significativo en el control local y, además, se encontraron efectos de volumen de la EBRT (IMRT frente a 3D CRT) con un impacto en la morbilidad y la calidad de vida. Además, se encontró que los efectos de la dosis de quimioterapia (≥5 ciclos) tienen un impacto en la supervivencia en la enfermedad avanzada. Los análisis exhaustivos de ambas grandes cohortes de pacientes revelan otros parámetros de tratamiento relevantes con un impacto importante en el resultado de la enfermedad, la morbilidad y la calidad de vida. En la comunidad internacional, los resultados de los estudios EMBRACE se consideran un punto de referencia para futuras investigaciones clínicas en este campo. Basado en el gran éxito de los estudios RetroEMBRACE y EMBRACE, el estudio y el grupo de investigación EMBRACE decidieron continuar el trabajo de investigación clínica e iniciar un estudio EMBRACE II consecutivo con intervenciones derivadas de la evidencia recopilada dentro de los estudios EMBRACE.

INTERVENCIONES, OBJETIVOS E HIPÓTESIS

Las intervenciones de EMBRACE II abordan el tratamiento local, ganglionar y sistémico, así como la exposición de órganos en riesgo:

• Mayor uso de la técnica IC/IS (intracavitaria/intersticial) en TB
• Reducción de la carga de la fuente vaginal
• Utilización sistemática de IMRT
• Utilización de IGRT diaria (set-up según estructuras óseas)
• concepto de objetivo de EBRT relacionado con el tumor primario; Conceptos para el contorno de órganos en riesgo (OAR)
• Prescripción y notificación de dosis de EBRT
• Adaptación de la CTV electiva ganglionar EBRT según el riesgo de recurrencia ganglionar y sistémica
• Aplicación sistemática de quimioterapia simultánea
• Reducción del tiempo total de tratamiento

Los objetivos generales del estudio EMBRACE II son:

• Aplicar sistemáticamente IMRT con IGRT diaria, así como BT adaptativa guiada por imagen avanzada en un entorno multicéntrico prospectivo
• Implementar sistemáticamente un protocolo de prescripción de dosis para IGABT
• Implementar contorneado, prescripción e informes sistemáticos para EBRT CTV y OAR.
• Administrar EBRT en diferentes dianas adaptadas al riesgo de fallo ganglionar y sistémico: mejorar la paraaorta y
• control sistémico en pacientes de alto riesgo y no disminuir el control ganglionar en pacientes de riesgo bajo e intermedio
• Administrar sistemáticamente quimioterapia simultánea a la EBRT para alcanzar la dosis prescrita en tantos pacientes como sea posible, en particular en pacientes de alto riesgo.
• Comparar un alto nivel sobresaliente de control local, ganglionar y sistémico, así como también supervivencia con la aplicación de EBRT avanzada, BT y quimioterapia dentro de un tiempo de tratamiento general limitado
• Comparar una baja incidencia de morbilidad intermedia y mayor, así como un alto nivel de calidad de vida con la aplicación de EBRT avanzada, BT y quimioterapia

Además de estos objetivos generales, existe un número significativo de objetivos específicos que se refieren a la validación prospectiva de los parámetros de volumen de dosis de los análisis EMBRACE (p. escalada de dosis para tumores grandes con mayor aplicación de técnicas IC/IS), para explorar y evaluar parámetros de volumen de dosis para EBRT e identificar parámetros pronósticos.

Se formularon hipótesis generales y específicas para las distintas intervenciones (BT, EBRT, quimioterapia) y puntos finales (enfermedad, morbilidad, calidad de vida).

TIPO DE DISEÑO El estudio es un estudio de intervención prospectivo multicéntrico con algunas áreas para la investigación observacional (p. histograma dosis-volumen (DVH) para IMRT). Es obligatorio informar sobre los parámetros clave del paciente, el tumor, el tratamiento y los resultados, incluida la enfermedad, la morbilidad y la calidad de vida. Los subestudios como la IMRT adaptativa y la investigación traslacional son opcionales para la cooperación entre departamentos individuales. El registro de pacientes y la notificación serán realizados por el investigador individual a través de Internet a una base de datos central.

PACIENTES A INCLUIR Pacientes con carcinoma escamoso, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso del cuello uterino recientemente comprobado por biopsia, estadio IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IVA de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) (y estado ganglionar según TNM) en los que se planifique radioquimioterapia definitiva con intención curativa están cualificados para el estudio. El tratamiento debe incluir IGABT con MRI e IMRT con IGRT y ≥5 ciclos de cis-Platin. Los pacientes con ganglios metastásicos paraaórticos (estadio IVB) al nivel de L2 también son elegibles, pero los pacientes con mayor diseminación no lo son (M0). El estudio y la estadificación del paciente incluyen, como mínimo, las características del paciente con el estado funcional y los análisis de sangre (p. hemoglobina, linfocitos), estado del tumor (biopsia), exploración ginecológica, RM de pelvis, TC o RM de abdomen, PET-TC con FDG de cuerpo entero (preferiblemente) o al menos TC de tórax. Si es necesario, se aplican más investigaciones (p. cistoscopia, rectoscopia) o según la práctica institucional (p. evaluación laparoscópica de ganglios linfáticos). La puntuación de morbilidad inicial y el cuestionario de calidad de vida son obligatorios.

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES EN EL ENSAYO Todos los pacientes recibirán EBRT y quimioterapia y BT concomitantes. La suma de las dosis de EBRT y BT se realizará mediante el cálculo de una dosis biológicamente equivalente en 2 Gy por fracción (EQD2) utilizando el modelo cuadrático lineal con alfa/beta = 10 Gy para efectos tumorales y alfa/beta = 3 Gy para efectos normales tardíos. daño al tejido. Se supone que el tiempo medio de reparación es de 1,5 horas. La EBRT debe administrarse como IMRT/VMAT (terapia de arco volumétrica modulada) con TC de haz cónico (IGRT) diaria en 25 fracciones con 1,8 Gy hasta una dosis total de 45 Gy administrada en 5 semanas. La definición del objetivo se basa en MRI (GTV inicial) para el CTV-T con un HR y LR CTV-T iniciales y un ITV-T (volumen objetivo interno). El objetivo ganglionar basado en TC o RM (CTV-E) depende del riesgo de diseminación ganglionar "Pelvis pequeña", "Pelvis grande" o "Pelvis grande + región paraaórtica". El margen total de CTV/ITV a PTV es de 5 mm. Los ganglios afectados se refuerzan preferiblemente en base a tomografía por emisión de positrones (PET) CT con 10-15 Gy y se tratan como refuerzo integrado simultáneo dentro de las 5 semanas (2,2-2,4 Gy por fracción). Para la planificación del tratamiento se tiene en cuenta un rango de parámetros de DVH para los distintos OAR, contorneados según protocolos específicos. El LR CTV-T y el CTV-E serán tratados con 45 Gy mediante EBRT (PTV45). El tiempo máximo de tratamiento que incluye EBRT y BT es de 50 días. La braquiterapia se prescribe con aumento de la dosis para la enfermedad avanzada con CTV-THR adaptable grande que incluye técnicas IC/IS y disminución de la dosis para CTV-THR de tamaño limitado para preservar los órganos en riesgo y, en particular, la parte superior de la vagina. El método de imagen principal es la RM con el aplicador colocado, lo que permite definir los volúmenes de interés relevantes directamente en las imágenes para la planificación del tratamiento: GTVres, CTVHR adaptativo, CTVIR y volúmenes de órganos. El aplicador y los puntos de referencia se reconstruyen en la misma serie de imágenes. Todos los planes de tratamiento deben optimizarse para lograr los objetivos de planificación definidos para los parámetros de dosis y volumen para el tumor (D98 para GTVres) y los volúmenes objetivo (p. D90-95 Gy para CTV-THR adaptativo) y para volúmenes de referencia de 2 cm3 para OAR (p.

GARANTÍA DE CALIDAD Solo los departamentos e investigadores aprobados pueden inscribir pacientes en el protocolo. Esta aprobación está bajo la responsabilidad de los coordinadores del estudio. Los departamentos aprobados son en la actualidad los que han contribuido de forma continua a EMBRACE en un número considerable de pacientes. Estos departamentos tienen que pasar adicionalmente por un procedimiento de control de calidad para IMRT/IGRT. Los nuevos departamentos tendrán que pasar por un procedimiento de control de calidad (QA) tanto para IGABT como para IMRT/IGRT. La aprobación requiere cuestionario de cumplimiento, formación satisfactoria, registro y envío de casos y valoración positiva por parte de los coordinadores de estudio de cada centro. No existe un seguimiento formal in situ, pero se deben conservar los expedientes de los pacientes y los planes de tratamiento al menos hasta el cierre del protocolo y el análisis final de los resultados. El monitoreo continuo de datos se realiza a través de las oficinas del estudio en Viena y Aarhus ya través de Utrecht para los centros en los Países Bajos. Se ofrecerá educación continua a través de ACT y talleres anuales y reuniones EMBRACE.

MEDIDAS DE RESULTADO Control local y nodal (pélvico) dentro de los objetivos específicos de EBRT y BT (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) y morbilidad relacionada con OAR en la pelvis y el la región paraártica, así como la supervivencia general, la supervivencia específica del cáncer y el control sistémico son las medidas de resultado primarias. Todos los criterios de valoración se evaluarán mediante estadísticas actuariales. La morbilidad se calificará mediante el uso de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v3.0/4.0). La calidad de vida también se registrará sistemáticamente en todos los pacientes.

EVALUACIÓN DE MEDIDAS DE RESULTADO El estado de remisión del tumor y de los ganglios (enfermedad completa, completa incierta, parcial, estable y progresiva) se evaluará 3 meses después del tratamiento mediante resonancia magnética pélvica (paraaórtica, TC) y examen ginecológico. Luego se instituirá un seguimiento regular que incluye un examen ginecológico con citas programadas 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 y 60 meses después del tratamiento. La resonancia magnética pélvica (paraaórtica, TC) se repetirá 12 meses después del tratamiento o en caso de sospecha de recurrencia. La morbilidad y la calidad de vida se calificarán sistemáticamente al inicio del estudio y en cada momento durante el seguimiento.

TAMAÑO DE LA MUESTRA Y MADUREZ DE LOS DATOS El objetivo del estudio es reclutar 1000 pacientes en 4 años y seguirlos durante al menos 5 años para permitir una evaluación significativa de los criterios de valoración mediante análisis univariante y multivariante.