局所進行子宮頸がんにおける画像誘導 IMRT、放射線化学療法、および MRI ベースの IGABT (EMBRACEII)

局所進行子宮頸がんの標準治療は、外照射療法 (EBRT)、小線源治療 (BT)、および週 1 回のシスプラチンによる併用化学療法を含む放射線化学療法です。 反復 MRI をゴールド スタンダードと見なす画像誘導適応小線源治療 (IGABT) は、2D BT に取って代わり、世界中に広がる新しいパラダイムとしてますます認識されています。 この広がりは現在、主にヨーロッパ、北アメリカ、およびアジアの多くの場所で見られます。 Gyn GEC ESTRO 勧告 I ～ IV は、過去 10 年間、これらの開発の概念フレームとして使用されており、現在、2015 年に発行される新しい ICRU/GEC ESTRO レポート 88 (国際放射線および単位に関する委員会) に組み込まれています。

文献でも報告されている単一施設での臨床経験の増加に加えて、複数施設の研究、特に用量体積効果と転帰に関する RetroEMBRACE (n=731) および EMBRACE (n>1350) からの臨床的証拠と分析が増加しています。 成熟した RetroEMBRACE 臨床転帰データと疾患転帰の線量効果分析は、改善された優れた局所および骨盤制御と生存、および IGABT の有意な線量効果を示しています。 全体的な治療時間は、局所制御に大きな影響を与えることがわかりました。さらに、EBRT の体積効果が見られ (IMRT 対 3D CRT)、罹患率と生活の質に影響がありました。 さらに、化学療法 (5 サイクル以上) の用量効果は、進行性疾患の生存率に影響を与えることがわかりました。 両方の大規模な患者コホートからの包括的な分析により、疾患の転帰、罹患率、および生活の質に大きな影響を与える、さらに関連する治療パラメーターが明らかになります。 国際社会では、EMBRACE 研究の結果は、この分野における将来の臨床研究のベンチマークと見なされています。 RetroEMBRACE および EMBRACE 研究の大成功に基づいて、EMBRACE 研究および研究グループは、臨床研究作業を継続し、EMBRACE 研究内で収集された証拠から導き出された介入を使用して、連続した EMBRACE II 研究を開始することを決定しました。

介入、目的、仮説

EMBRACE II 介入は、局所、リンパ節、全身の治療に加えて、危険にさらされている臓器の露出に対処します。

• BT における IC/IS (腔内/間質) 技術の使用の増加
• 膣への負荷の軽減
• IMRT の体系的な利用
• 毎日のIGRTの活用（骨構造に合わせたセットアップ）
• 原発腫瘍に関連する EBRT ターゲットの概念。オルガン アット リスク (OAR) 輪郭形成の概念
• EBRT 線量処方と報告
• リンパ節再発および全身再発のリスクに応じた EBRT リンパ節選択的 CTV の適応
• 同時化学療法の体系的な適用
• 全体的な治療時間の短縮

EMBRACE II 試験の一般的な目的は次のとおりです。

• IMRT を毎日の IGRT と高度な画像誘導適応型 BT で体系的に適用する
• IGABT の用量処方プロトコルを体系的に実施する
• EBRT CTV および OAR の体系的なコンターリング、処方およびレポートを実装する。
• 結節性および全身性不全のリスクに適応したさまざまな標的に EBRT を投与する: 傍大動脈および
• 高リスク患者の全身管理と、低リスクおよび中リスク患者のリンパ節管理を低下させないこと
• できるだけ多くの患者、特にリスクの高い患者で処方された用量に達するように、EBRT に同時化学療法を体系的に実施する
• 限定された全体的な治療時間内で高度な EBRT、BT、および化学療法を適用することで、優れた高レベルの局所、リンパ節、および全身の制御と生存をベンチマークする
• 高度な EBRT、BT、および化学療法の適用により、中等度および重度の罹患率の低い発生率と高いレベルの生活の質をベンチマークする

これらの一般的な目的に加えて、EMBRACE 分析からの投与量パラメーターの将来の検証に言及する特定の目的が多数あります (例: IC / IS技術の適用を増やした大きな腫瘍の線量漸増）、EBRTの線量パラメーターを調査および評価し、予後パラメーターを特定します。

さまざまな介入（BT、EBRT、化学療法）およびエンドポイント（疾患、罹患率、生活の質）について、一般的および特定の仮説が策定されました。

設計のタイプ この研究は、観察研究のためのいくつかの分野を含む多施設前向き介入研究です (例: IMRT の線量体積ヒストグラム (DVH))。 疾患、罹患率、生活の質など、主要な患者、腫瘍、治療、転帰パラメータに関する報告は必須です。 アダプティブ IMRT やトランスレーショナル リサーチなどのサブスタディは、各部門間の協力のためのオプションです。 患者の登録と報告は、インターネットを介して中央データベースへの個々の研究者によって実行されます。

含まれる患者 子宮頸部の新たに生検で証明された扁平上皮癌、腺癌または腺扁平上皮癌、国際婦人科産科連合 (FIGO) ステージ IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、および IVA の患者 (およびTNM) で根治的放射線化学療法が計画されている患者は、研究に適格である。 治療には、MRI を伴う IGABT および IGRT を伴う IMRT、および 5 サイクル以上のシスプラチンを含める必要があります。 L2レベルまでの傍大動脈転移リンパ節（ステージIVB）の患者も適格ですが、さらに播種のある患者は適格ではありません（M0）。 患者の精密検査と病期分類には、最小限の患者の特性として、パフォーマンス ステータスと血液検査が含まれます (例: ヘモグロビン、リンパ球）、腫瘍の状態（生検）、婦人科検査、骨盤の MRI、腹部 CT または MRI、全身 FDG PET-CT（できれば）、または少なくとも胸部 CT。 必要に応じて、さらなる調査が適用されます (例: 膀胱鏡検査、直腸鏡検査）または施設の慣行に従って行われる（例： 腹腔鏡下リンパ節評価）。 ベースラインの罹患率スコアと生活の質に関するアンケートは必須です。

試験における患者の治療 すべての患者は、EBRT と併用化学療法および BT の両方を受けます。 EBRT と BT の線量の合計は、α/β = 10 Gy の腫瘍効果と α/β = 3 Gy の正常後期の線形二次モデルを使用して、分割あたり 2 Gy の生物学的等価線量を計算することによって実行されます (EQD2)。組織の損傷。 修理の半分の時間は 1.5 時間と想定されます。 EBRT は IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) として、5 週間で 45 Gy の総線量まで 1.8 Gy で 25 分割のコーンビーム CT (IGRT) を毎日行う必要があります。 ターゲットの定義は、最初の HR および LR CTV-T と ITV-T (Internal Target Volume) を使用した CTV-T の MRI ベース (初期 GTV) です。 CT または MRI ベースのリンパ節ターゲット (CTV-E) は、リンパ節転移のリスクに応じて、「小骨盤」、「大骨盤」、または「大骨盤 + 傍大動脈領域」です。 全体的な CTV/ITV から PTV へのマージンは 5 mm です。 関与するリンパ節は、好ましくは 10 ～ 15 Gy の陽電子放出断層撮影法 (PET) CT に基づいてブーストされ、5 週間以内に同時統合ブーストとして扱われます (2.2-2.4 Gy/フラクション)。 さまざまな OAR の DVH パラメータの範囲 - 特定のプロトコルに従って輪郭が描かれている - は、治療計画のために考慮されます。 LR CTV-T と CTV-E は、EBRT (PTV45) を使用して 45 Gy で治療されます。 EBRT と BT の両方を含む最大治療期間は 50 日です。 近接照射療法は、IC/IS 技術を含む大規模な適応 CTV-THR による進行疾患の用量漸増と、危険にさらされている臓器、特に上部膣を温存するための限られたサイズの CTV-THR の用量漸減で処方されます。 主なイメージング方法は、アプリケータを装着した MRI です。これにより、治療計画のために画像上で関連する関心のあるボリュームを直接定義できます: GTVres、適応 CTVHR、CTVIR、臓器ボリューム。 アプリケータと基準点は、同じ画像シリーズで再構成されます。 すべての治療計画は、腫瘍の線量および体積パラメーター (GTVres の場合は D98) および標的体積 (例: 適応型 CTV-THR の場合は D90-95 Gy)、および OAR の 2cm3 参照ボリュームの場合 (例:

品質保証 承認された部門と研究者のみが患者をプロトコルに登録できます。 この承認は、研究コーディネーターの責任の下にあります。 承認された部門は、現在、かなりの数の患者で EMBRACE に継続的に貢献している部門です。 これらの部門は、IMRT/IGRT の QA 手順をさらに実行する必要があります。 新しい部門は、IGABT と IMRT/IGRT の両方の品質保証 (QA) 手順を経る必要があります。 承認には、コンプライアンスアンケート、トレーニングの成功、症例の登録と提出、および各センターの研究コーディネーターによる肯定的な評価が必要です。 現場での正式なモニタリングはありませんが、患者のファイルと治療計画は、少なくともプロトコルが終了し、結果の最終分析が得られるまで保管する必要があります。 継続的なデータ監視は、ウィーンとオーフスの研究オフィスを通じて、またオランダのセンターではユトレヒトを通じて行われます。 継続的な教育は、ACT、年次ワークショップ、EMBRACE ミーティングを通じて提供されます。

結果の測定 特定の EBRT および BT ターゲット (HR-CTV-T、IR-CTV、LR CTV-T、CTV-E、CTV-N) 内の局所およびリンパ節 (骨盤) 制御、および骨盤内の OAR に関連する罹患率傍関節領域だけでなく、全生存率、がん特異的生存率、および全身制御が主要な結果の尺度です。 すべてのエンドポイントは数理統計によって評価されます。 罹患率は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v3.0/4.0) を使用して採点されます。 QoL もすべての患者で体系的に記録されます。

結果測定の評価 腫瘍およびリンパ節の寛解状態（完全、不確実な完全、部分的、安定および進行性疾患）は、治療の3か月後に骨盤（傍大動脈、CT）MRIおよび婦人科検査によって評価されます。 その後、婦人科検査を含む定期的なフォローアップが、治療後 6、9、12、18、24、30、36、48、および 60 か月後に計画的に開始されます。 骨盤（傍大動脈、CT）MRIは、治療後12か月または再発が疑われる場合に繰り返されます。 罹患率および生活の質は、ベースラインおよびフォローアップ中の各時点で体系的に採点されます。

サンプルサイズとデータの成熟度 この研究は、4 年間で 1000 人の患者を募集し、単変量および多変量解析によるエンドポイントの有意義な評価を可能にするために、少なくとも 5 年間追跡することを目的としています。