Sterowana obrazem IMRT, radiochemioterapia i IGABT na bazie MRI w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy (EMBRACEII)

Standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy jest radiochemioterapia obejmująca radioterapię wiązką zewnętrzną (EBRT), brachyterapię (BT) oraz jednoczesną chemioterapię z cotygodniową cisplatyną. Adaptacyjna brachyterapia sterowana obrazem (IGABT), z powtarzalnym rezonansem magnetycznym uważanym za złoty standard, jest coraz częściej uznawana za nowy paradygmat zastępujący 2D BT i rozprzestrzeniający się na całym świecie. To rozprzestrzenianie się występuje obecnie głównie w Europie, Ameryce Północnej iw wielu miejscach w Azji. Zalecenia Gyn GEC ESTRO I-IV były wykorzystywane jako ramy koncepcyjne dla tych zmian w ciągu ostatniej dekady i są teraz osadzone w nowym raporcie ICRU/GEC ESTRO 88 (Międzynarodowa Komisja ds. Promieniowania i Jednostek), który zostanie opublikowany w 2015 r.

Oprócz rosnącego doświadczenia klinicznego w jednej instytucji – również opisanego w literaturze – istnieje coraz więcej dowodów klinicznych i analiz z badań wieloinstytucjonalnych, w szczególności RetroEMBRACE (n=731) i EMBRACE (n>1350), dotyczących wpływu wielkości dawki i wyników. Dojrzałe dane dotyczące wyników klinicznych RetroEMBRACE i analiza wpływu objętości dawki na wynik choroby wskazują na poprawę doskonałej kontroli miejscowej i miednicy oraz przeżycia oraz znaczący wpływ wielkości dawki dla IGABT. Stwierdzono, że całkowity czas leczenia miał istotny wpływ na kontrolę miejscową, a ponadto stwierdzono efekty objętościowe EBRT (IMRT vs. 3D CRT) mające wpływ na zachorowalność i jakość życia. Ponadto stwierdzono, że wpływ dawki chemioterapii (≥5 cykli) ma wpływ na przeżycie w zaawansowanej chorobie. Kompleksowe analizy obu dużych kohort pacjentów ujawniają dalsze istotne parametry leczenia, które mają duży wpływ na przebieg choroby, zachorowalność i jakość życia. W społeczności międzynarodowej wyniki badań EMBRACE są uważane za punkt odniesienia dla przyszłych badań klinicznych w tej dziedzinie. W oparciu o duży sukces badań RetroEMBRACE i EMBRACE, grupa badawcza EMBRACE i grupa badawcza zdecydowały się kontynuować badania kliniczne i rozpocząć kolejne badanie EMBRACE II z interwencjami opartymi na dowodach zebranych w ramach badań EMBRACE.

INTERWENCJE, CELE I HIPOTEZY

Interwencje EMBRACE II dotyczą leczenia miejscowego, węzłowego i ogólnoustrojowego, a także narażenia zagrożonych narządów:

• Zwiększone wykorzystanie techniki IC/IS (wewnątrzjamowej/śródmiąższowej) w BT
• Zmniejszenie obciążenia źródła pochwy
• Systematyczne wykorzystanie IMRT
• Wykorzystanie codziennego IGRT (ustawienie zgodnie ze strukturami kostnymi)
• Koncepcja celu EBRT związana z guzem pierwotnym; koncepcje konturowania narządów zagrożonych (OAR).
• Przepisywanie i raportowanie dawek EBRT
• Dostosowanie planowej CTV węzłowej EBRT do ryzyka nawrotu węzłowego i ogólnoustrojowego
• Systematyczne stosowanie jednoczesnej chemioterapii
• Skrócenie całkowitego czasu leczenia

Ogólne cele badania EMBRACE II to:

• Systematyczne stosowanie IMRT z codzienną IGRT, a także zaawansowane adaptacyjne BT sterowane obrazem w prospektywnym środowisku wieloośrodkowym
• Systematyczne wdrażanie protokołu przepisywania dawek dla IGABT
• Aby wdrożyć systematyczne konturowanie, zalecenia i raportowanie dla EBRT CTV i OAR.
• Zastosowanie EBRT w różnych miejscach docelowych, dostosowanych do ryzyka niewydolności węzłowej i systemowej: poprawa parametrów okołoaortalnych i
• kontroli ogólnoustrojowej u pacjentów wysokiego ryzyka i nie zmniejszać kontroli węzłów chłonnych u pacjentów niskiego i pośredniego ryzyka
• Systematyczne jednoczesne podawanie chemioterapii do EBRT w celu osiągnięcia przepisanej dawki u jak największej liczby pacjentów, w szczególności u pacjentów wysokiego ryzyka
• Aby porównać wyjątkowo wysoki poziom kontroli miejscowej, węzłowej i ogólnoustrojowej, a także przeżycie z zastosowaniem zaawansowanej EBRT, BT i chemioterapii w ograniczonym całkowitym czasie leczenia
• Porównanie niskiej częstości występowania pośredniej i poważnej zachorowalności oraz wysokiego poziomu jakości życia dzięki zastosowaniu zaawansowanej EBRT, BT i chemioterapii

Oprócz tych ogólnych celów istnieje znaczna liczba celów szczegółowych, które odnoszą się do prospektywnej walidacji parametrów wielkości dawki z analiz EMBRACE (np. eskalacja dawki w przypadku dużych guzów przy zwiększonym zastosowaniu technik IC/IS), badanie i ocena parametrów objętości dawki dla EBRT oraz identyfikacja parametrów prognostycznych.

Sformułowano ogólne i szczegółowe hipotezy dla różnych interwencji (BT, EBRT, chemioterapia) i punktów końcowych (choroba, zachorowalność, jakość życia).

RODZAJ PROJEKTU Badanie jest wieloośrodkowym prospektywnym badaniem interwencyjnym z pewnymi obszarami badań obserwacyjnych (np. histogram dawka-objętość (DVH) dla IMRT). Obowiązkowe jest zgłaszanie kluczowych parametrów pacjenta, guza, leczenia i wyniku, w tym choroby, zachorowalności i jakości życia. Studia cząstkowe, takie jak adaptacyjne IMRT i badania translacyjne, są opcjonalne dla współpracy między poszczególnymi działami. Rejestracja pacjentów i raportowanie będą wykonywane przez indywidualnego badacza za pośrednictwem Internetu do centralnej bazy danych.

PACJENTKI, KTÓRE NALEŻY WŁĄCZYĆ Pacjentki z nowo potwierdzonym w biopsji rakiem płaskonabłonkowym, gruczolakorakiem lub gruczolakorakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) w stadium IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB i IVA (oraz stan węzłów chłonnych zgodnie z TNM), u których planowana jest ostateczna radiochemioterapia z zamiarem wyleczenia, są kwalifikowani do badania. Leczenie musi obejmować IGABT z MRI i IMRT z IGRT i ≥5 cykli cis-platyny. Pacjenci z przerzutami do węzłów okołoaortalnych (stadium IVB) do poziomu L2 również kwalifikują się, ale pacjenci z dalszym rozsiewem nie kwalifikują się (M0). Przygotowanie i ocena stopnia zaawansowania pacjenta obejmuje co najmniej charakterystykę pacjenta wraz ze stanem sprawności i badaniami krwi (np. hemoglobina, limfocyty), stan nowotworu (biopsja), badanie ginekologiczne, MRI miednicy, TK lub MRI jamy brzusznej, FDG PET-CT całego ciała (preferowane) lub przynajmniej TK klatki piersiowej. W razie potrzeby przeprowadzane są dalsze badania (np. cystoskopia, rektoskopia) lub zgodnie z praktyką instytucjonalną (np. laparoskopowa ocena węzłów chłonnych). Wyjściowa ocena zachorowalności i kwestionariusz jakości życia są obowiązkowe.

LECZENIE PACJENTÓW W BADANIU Wszyscy pacjenci otrzymają zarówno EBRT, jak i jednocześnie chemioterapię i BT. Sumowanie dawek EBRT i BT zostanie przeprowadzone poprzez obliczenie dawki równoważnej biologicznie w 2 Gy na frakcję (EQD2) przy użyciu modelu liniowo-kwadratowego z alfa/beta = 10 Gy dla skutków nowotworowych i alfa/beta = 3 Gy dla późnego stanu normalnego uszkodzenie tkanek. Przyjmuje się, że półokres naprawy wynosi 1,5 godziny. EBRT musi być prowadzona jako IMRT/VMAT (Volumetryczna modulowana terapia łukiem) z codzienną tomografią stożkową (IGRT) w 25 frakcjach z 1,8 Gy do całkowitej dawki 45 Gy podanej w ciągu 5 tygodni. Definicja celu jest oparta na MRI (początkowy GTV) dla CTV-T z początkowym HR i LR CTV-T oraz ITV-T (wewnętrzna objętość docelowa). Cel węzłowy oparty na tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym (CTV-E) odpowiada ryzyku rozprzestrzeniania się węzłów chłonnych „Miednica mała”, „Miednica duża” lub „Duża miednica + okolica okołoaortalna”. Całkowity margines CTV/ITV do PTV wynosi 5 mm. Zajęte węzły chłonne są wzmacniane najlepiej w oparciu o pozytonową tomografię emisyjną (PET) CT 10-15 Gy i traktowane jako jednoczesna zintegrowana stymulacja w ciągu 5 tygodni (2,2-2,4 Gy na frakcję). Zakres parametrów DVH dla różnych OAR – wyprofilowany zgodnie z określonymi protokołami – jest brany pod uwagę przy planowaniu leczenia. LR CTV-T i CTV-E będą leczone 45 Gy za pomocą EBRT (PTV45). Maksymalny czas leczenia obejmującego zarówno EBRT jak i BT to 50 dni. Brachyterapia jest zalecana ze zwiększaniem dawki w przypadku zaawansowanej choroby z dużym adaptacyjnym CTV-THR, w tym technikami IC/IS i deeskalacją dawki w przypadku CTV-THR o ograniczonej wielkości, aby oszczędzić zagrożone narządy, w szczególności górną część pochwy. Podstawową metodą obrazowania jest MRI z założonym aplikatorem, który umożliwia określenie odpowiednich objętości będących przedmiotem zainteresowania bezpośrednio na obrazach do planowania leczenia: GTVres, adaptacyjne CTVHR, CTVIR oraz objętości narządów. Aplikator i punkty odniesienia są rekonstruowane w tej samej serii obrazów. Wszystkie plany leczenia muszą być zoptymalizowane, aby osiągnąć określone cele planowania dotyczące parametrów dawki i objętości dla guza (D98 dla GTVres) i docelowych objętości (np. D90-95 Gy dla adaptacyjnego CTV-THR) oraz dla objętości odniesienia 2 cm3 dla wioseł (np.

ZAPEWNIANIE JAKOŚCI Tylko zatwierdzone oddziały i badacze mogą włączać pacjentów do protokołu. Odpowiedzialność za to zatwierdzenie spoczywa na koordynatorach badań. Zatwierdzone oddziały to obecnie te, które w sposób ciągły przyczyniały się do EMBRACE u znacznej liczby pacjentów. Działy te muszą dodatkowo przejść procedurę kontroli jakości dla IMRT/IGRT. Nowe działy będą musiały przejść procedurę zapewniania jakości (QA) zarówno dla IGABT, jak i IMRT/IGRT. Warunkiem zatwierdzenia jest wypełnienie kwestionariusza zgodności, pomyślne przeszkolenie, rejestracja i złożenie przypadków oraz pozytywna ocena koordynatorów badań dla każdego ośrodka. Nie ma formalnego monitoringu na miejscu, ale akta pacjentów i plany leczenia muszą być przechowywane co najmniej do zamknięcia protokołu i uzyskania ostatecznej analizy wyników. Ciągłe monitorowanie danych odbywa się za pośrednictwem biur badawczych w Wiedniu i Aarhus oraz za pośrednictwem Utrechtu w przypadku ośrodków w Holandii. Ciągła edukacja będzie oferowana poprzez ACT oraz coroczne warsztaty i spotkania EMBRACE.

MIERNIKI WYNIKÓW Kontrola miejscowa i węzłowa (miednicy) w ramach określonych celów EBRT i BT (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) oraz chorobowość związana z OAR w miednicy i obszar okołoarktyczny, jak również przeżycie całkowite, przeżycie swoiste dla nowotworu i kontrola ogólnoustrojowa są głównymi miernikami wyniku. Wszystkie punkty końcowe zostaną ocenione przez statystyki aktuarialne. Zachorowalność zostanie oceniona przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE v3.0/4.0). QoL będzie również systematycznie rejestrowana u wszystkich pacjentów.

OCENA WYNIKÓW Stan remisji guza i węzłów chłonnych (całkowita, niepewna całkowita, częściowa, stabilna i postępująca choroba) zostanie oceniony 3 miesiące po leczeniu za pomocą MRI miednicy mniejszej (okołoaortalnej, CT) i badania ginekologicznego. Następnie zostaną wprowadzone regularne kontrole, w tym badania ginekologiczne, z planowanymi wizytami 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 i 60 miesięcy po leczeniu. MRI miednicy mniejszej (paraaortalne, CT) zostanie powtórzone po 12 miesiącach od leczenia lub w przypadku podejrzenia nawrotu. Zachorowalność i jakość życia będą systematycznie oceniane na linii podstawowej iw każdym punkcie czasowym podczas obserwacji.

WIELKOŚĆ PRÓBY I DOJRZAŁOŚĆ DANYCH Badanie ma na celu rekrutację 1000 pacjentów w ciągu 4 lat i obserwowanie ich przez co najmniej 5 lat, aby umożliwić miarodajną ocenę punktów końcowych za pomocą analizy jedno- i wieloczynnikowej.