IMRT guidée par l'image, radiochimiothérapie et IGABT basée sur l'IRM dans le cancer du col de l'utérus localement avancé (EMBRACEII)

Le traitement standard du cancer du col de l'utérus localement avancé est la radio-chimiothérapie comprenant la radiothérapie externe (EBRT), la curiethérapie (BT) et la chimiothérapie concomitante avec du cisplatine hebdomadaire. La curiethérapie adaptative guidée par l'image (IGABT), avec l'IRM répétitive considérée comme l'étalon-or, est de plus en plus reconnue comme le nouveau paradigme remplaçant la BT 2D et se répandant dans le monde entier. Cette propagation se fait actuellement principalement en Europe, en Amérique du Nord et dans de nombreux endroits en Asie. Les recommandations Gyn GEC ESTRO I-IV ont été utilisées comme cadre conceptuel pour ces développements au cours de la dernière décennie et sont maintenant intégrées dans le nouveau rapport ICRU/GEC ESTRO 88 (Commission internationale sur le rayonnement et les unités) qui est publié en 2015.

Outre l'augmentation de l'expérience clinique mono-institutionnelle - également rapportée dans la littérature - il existe de plus en plus de preuves cliniques et d'analyses issues d'études multi-institutionnelles, en particulier RetroEMBRACE (n = 731) et EMBRACE (n> 1350) sur les effets dose-volume et les résultats. Les données matures sur les résultats cliniques de RetroEMBRACE et l'analyse de l'effet dose-volume pour l'évolution de la maladie montrent une excellente amélioration du contrôle local et pelvien et de la survie, ainsi que des effets dose-volume significatifs pour l'IGABT. La durée globale du traitement s'est avérée avoir un impact significatif sur le contrôle local, et en outre, des effets de volume de l'EBRT ont été trouvés (IMRT vs CRT 3D) avec un impact sur la morbidité et la qualité de vie. De plus, les effets dose de la chimiothérapie (≥ 5 cycles) se sont avérés avoir un impact sur la survie à un stade avancé de la maladie. Des analyses complètes des deux grandes cohortes de patients révèlent d'autres paramètres de traitement pertinents ayant un impact majeur sur l'évolution de la maladie, la morbidité et la qualité de vie. Dans la communauté internationale, les résultats des études EMBRACE sont considérés comme une référence pour la recherche clinique future dans ce domaine. Sur la base du grand succès des études RetroEMBRACE et EMBRACE, l'étude et le groupe de recherche EMBRACE ont décidé de poursuivre les travaux de recherche clinique et de lancer une étude EMBRACE II consécutive avec des interventions dérivées des preuves recueillies dans le cadre des études EMBRACE.

INTERVENTIONS, OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES

Les interventions EMBRACE II portent sur le traitement local, nodal et systémique ainsi que sur l'exposition des organes à risque :

• Utilisation accrue de la technique IC/IS (intracavitaire/interstitielle) dans la BT
• Réduction de la charge de la source vaginale
• Utilisation systématique de l'IMRT
• Utilisation quotidienne de l'IGRT (mise en place selon les structures osseuses)
• Concept cible EBRT lié à la tumeur primitive ; concepts pour le contourage des organes à risque (OAR)
• Prescription et notification de la dose d'EBRT
• Adaptation du CTV nodal électif EBRT en fonction du risque de récidive ganglionnaire et systémique
• Application systématique de la chimiothérapie simultanée
• Réduction du temps de traitement global

Les objectifs généraux de l'étude EMBRACE II sont les suivants :

• Appliquer systématiquement l'IMRT avec l'IGRT quotidien ainsi que la BT adaptative guidée par l'image avancée dans un cadre prospectif multicentrique
• Mettre en place systématiquement un protocole de prescription de dose pour les IGABT
• Mettre en œuvre un contourage, une prescription et un rapport systématiques pour les CTV et les OAR de l'EBRT.
• Administrer l'EBRT dans différentes cibles adaptées au risque d'insuffisance ganglionnaire et systémique : améliorer les fonctions para-aortique et
• contrôle systémique chez les patients à haut risque et de ne pas diminuer le contrôle des ganglions lymphatiques chez les patients à faible risque et à risque intermédiaire
• Administrer systématiquement une chimiothérapie simultanée à l'EBRT pour atteindre la dose prescrite chez le plus grand nombre de patients possible, en particulier chez les patients à haut risque
• Pour comparer un niveau élevé exceptionnel de contrôle local, nodal et systémique ainsi que de survie avec l'application d'EBRT, de BT et de chimiothérapie avancés dans un temps de traitement global limité
• Pour évaluer une faible incidence de morbidité intermédiaire et majeure ainsi qu'un niveau élevé de qualité de vie avec l'application d'EBRT, de BT et de chimiothérapie avancés

Outre ces objectifs généraux, il existe un nombre important d'objectifs spécifiques qui se réfèrent à la validation prospective des paramètres de volume de dose à partir des analyses EMBRACE (par ex. escalade de dose pour les grosses tumeurs avec une application accrue des techniques IC/IS), pour explorer et évaluer les paramètres de volume de dose pour l'EBRT et pour identifier les paramètres pronostiques.

Des hypothèses générales et spécifiques ont été formulées pour les différentes interventions (BT, EBRT, chimiothérapie) et paramètres (maladie, morbidité, qualité de vie).

TYPE DE CONCEPTION L'étude est une étude interventionnelle prospective multicentrique avec certains domaines de recherche observationnelle (par ex. histogramme dose-volume (DVH) pour IMRT). Les rapports sur les paramètres clés du patient, de la tumeur, du traitement et des résultats sont obligatoires, y compris la maladie, la morbidité et la qualité de vie. Les sous-études comme sur l'IMRT adaptative et la recherche translationnelle sont facultatives pour la coopération entre les différents départements. L'enregistrement et la notification des patients seront effectués par l'investigateur individuel via Internet vers une base de données centrale.

PATIENTS À INCLURE Patients atteints d'un carcinome épidermoïde, d'un adénocarcinome ou d'un adénocarcinome épidermoïde du col de l'utérus récemment confirmé par biopsie, stade IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB et IVA de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) (et statut ganglionnaire selon TNM) chez qui une radiochimiothérapie définitive à visée curative est envisagée sont qualifiés pour l'étude. Le traitement doit inclure IGABT avec IRM et IMRT avec IGRT et ≥ 5 cycles de cis-Platin. Les patients avec des ganglions métastatiques para-aortiques (stade IVB) jusqu'au niveau de L2 sont également éligibles mais les patients avec une dissémination plus poussée ne le sont pas (M0). Le bilan et la stadification du patient incluent au minimum les caractéristiques du patient avec l'état de performance et les tests sanguins (par ex. hémoglobine, lymphocytes), statut tumoral (biopsie), examen gynécologique, IRM pelvienne, scanner ou IRM abdominal, TEP-CT FDG corps entier (de préférence) ou au minimum scanner thoracique. D'autres investigations sont appliquées si nécessaire (par ex. cystoscopie, rectoscopie) ou selon la pratique institutionnelle (p. évaluation laparoscopique des ganglions lymphatiques). Le score de morbidité de base et le questionnaire de qualité de vie sont obligatoires.

TRAITEMENT DES PATIENTS DANS L'ESSAI Tous les patients recevront à la fois l'EBRT et une chimiothérapie et BT concomitantes. La sommation des doses EBRT et BT sera effectuée par le calcul d'une dose biologiquement équivalente en 2 Gy par fraction (EQD2) en utilisant le modèle linéaire-quadratique avec alpha/bêta = 10 Gy pour les effets tumoraux et alpha/bêta = 3 Gy pour la normale tardive Dommage tissulaire. La mi-temps de réparation est supposée être de 1,5 heures. L'EBRT doit être délivrée sous forme d'IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) avec tomodensitométrie à faisceau conique (IGRT) quotidienne en 25 fractions avec 1,8 Gy jusqu'à une dose totale de 45 Gy administrée en 5 semaines. La définition de la cible est basée sur l'IRM (GTV initial) pour le CTV-T avec un CTV-T HR et LR initial et un ITV-T (volume cible interne). La cible nodale basée sur la tomodensitométrie ou l'IRM (CTV-E) est fonction du risque de propagation nodale « petit bassin », « grand bassin » ou « grand bassin + région para-aortique ». La marge globale CTV/ITV à PTV est de 5 mm. Les nœuds impliqués sont boostés de préférence sur la base d'une tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) avec 10-15 Gy et traités comme un boost intégré simultané dans les 5 semaines (2,2-2,4 Gy par fraction). Une gamme de paramètres DVH pour les différents OAR - profilés selon des protocoles spécifiques - est prise en compte pour la planification du traitement. Le LR CTV-T et le CTV-E seront traités avec 45 Gy par l'utilisation d'EBRT (PTV45). La durée maximale de traitement, y compris EBRT et BT, est de 50 jours. La curiethérapie est prescrite avec escalade de dose pour une maladie avancée avec une grande CTV-THR adaptative incluant des techniques IC/IS et une désescalade de dose pour une taille limitée de CTV-THR afin d'épargner les organes à risque et en particulier la partie supérieure du vagin. La principale méthode d'imagerie est l'IRM avec l'applicateur en place qui permet de définir les volumes d'intérêt pertinents directement sur les images pour la planification du traitement : GTVres, CTVHR adaptatif, CTVIR et volumes d'organes. L'applicateur et les repères sont reconstitués dans la même série d'images. Tous les plans de traitement doivent être optimisés pour atteindre les objectifs de planification définis pour les paramètres de dose et de volume pour la tumeur (D98 pour GTVres) et les volumes cibles (par ex. D90-95 Gy pour le CTV-THR adaptatif) et pour des volumes de référence de 2 cm3 pour les OAR (par ex.

ASSURANCE QUALITÉ Seuls les services et investigateurs agréés peuvent inscrire des patients au protocole. Cette approbation est sous la responsabilité des coordonnateurs de l'étude. Les services agréés sont actuellement ceux qui ont contribué de manière continue à EMBRACE chez un nombre considérable de patients. Ces départements doivent en outre passer par une procédure d'AQ pour l'IMRT/IGRT. Les nouveaux départements devront passer par une procédure d'assurance qualité (AQ) à la fois pour l'IGABT et l'IMRT/IGRT. L'approbation nécessite un questionnaire de conformité, une formation réussie, l'enregistrement et la soumission des cas et une évaluation positive par les coordonnateurs de l'étude pour chaque centre. Il n'y a pas de suivi formel sur place, mais les dossiers des patients et les plans de traitement doivent être conservés au moins jusqu'à la clôture du protocole et l'analyse finale des résultats. Une surveillance continue des données est effectuée par les bureaux d'étude de Vienne et d'Aarhus et par Utrecht pour les centres aux Pays-Bas. Une formation continue sera offerte par le biais d'ACT, d'ateliers annuels et de réunions EMBRACE.

MESURES DES RÉSULTATS Contrôle local et nodal (pelvien) dans les cibles spécifiques EBRT et BT (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T ; CTV-E, CTV-N) et morbidité liée à l'OAR dans le bassin et le la région para-arctique ainsi que la survie globale, la survie spécifique au cancer et le contrôle systémique sont les principaux critères de jugement. Tous les paramètres seront évalués par des statistiques actuarielles. La morbidité sera notée en utilisant les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v3.0/4.0). La qualité de vie sera également systématiquement enregistrée chez tous les patients.

ÉVALUATION DES MESURES DES RÉSULTATS L'état de rémission tumorale et ganglionnaire (maladie complète, incertaine, complète, partielle, stable et évolutive) sera évalué 3 mois après le traitement par IRM pelvienne (para-aortique, CT) et examen gynécologique. Un suivi régulier comprenant un examen gynécologique sera alors institué avec des rendez-vous prévus 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 et 60 mois après le traitement. L'IRM pelvienne (para-aortique, scanner) sera répétée 12 mois après le traitement ou en cas de suspicion de récidive. La morbidité et la qualité de vie seront notées systématiquement au départ et à chaque moment du suivi.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON ET MATURITÉ DES DONNÉES L'étude vise à recruter 1000 patients en 4 ans et à les suivre pendant au moins 5 ans pour permettre une évaluation significative des critères d'évaluation par analyse univariée et multivariée.