Bildeveiledet IMRT, radiokjemoterapi og MR-basert IGABT i lokalt avansert livmorhalskreft (EMBRACEII)

Standardbehandling av lokalt avansert livmorhalskreft er radiokjemoterapi inkludert ekstern strålebehandling (EBRT), brakyterapi (BT) og samtidig kjemoterapi med ukentlig cisplatin. Image Guided Adaptive Brachytherapy (IGABT), med repeterende MR ansett som gullstandard, blir i økende grad anerkjent som det nye paradigmet som erstatter 2D BT og sprer seg over hele verden. Denne spredningen er for tiden hovedsakelig i Europa, Nord-Amerika og mange steder i Asia. Gyn GEC ESTRO-anbefalingene I-IV har blitt brukt som den konseptuelle rammen for denne utviklingen i løpet av det siste tiåret og er nå innebygd i den nye ICRU/GEC ESTRO-rapporten 88 (International Commission on Radiation and Units) som publiseres i 2015.

Ved siden av økende monoinstitusjonell klinisk erfaring - også rapportert i litteraturen - er det økende klinisk bevis og analyser fra multiinstitusjonelle studier, spesielt RetroEMBRACE (n=731) og EMBRACE (n>1350) om dosevolumeffekter og utfall. De modne RetroEMBRACE kliniske utfallsdataene og dosevolumeffektanalysen for sykdomsutfall viser en forbedret utmerket lokal- og bekkenkontroll og overlevelse og signifikante dosevolumeffekter for IGABT. Samlet behandlingstid ble funnet å ha betydelig innvirkning på lokal kontroll, og i tillegg ble det funnet volumeffekter av EBRT (IMRT vs. 3D CRT) med innvirkning på sykelighet og livskvalitet. Videre ble doseeffekter av kjemoterapi (≥5 sykluser) funnet å ha innvirkning på overlevelse ved avansert sykdom. Omfattende analyser fra begge store pasientkohorter avdekker ytterligere relevante behandlingsparametere med stor innvirkning på sykdomsutfall, sykelighet og livskvalitet. I det internasjonale samfunnet anses resultatene fra EMBRACE-studiene som benchmark for fremtidig klinisk forskning på dette feltet. Basert på den store suksessen til RetroEMBRACE- og EMBRACE-studiene, bestemte EMBRACE-studien og forskningsgruppen seg for å fortsette det kliniske forskningsarbeidet og å starte en påfølgende EMBRACE II-studie med intervensjoner utledet fra bevisene samlet inn i EMBRACE-studiene.

INTERVENSJONER, MÅL OG HYPOTESER

EMBRACE II-intervensjonene tar for seg lokal, nodal og systemisk behandling samt eksponering av risikoorganer:

• Økt bruk av IC/IS (intrakavitær/interstitiell) teknikk i BT
• Reduksjon av vaginal kildebelastning
• Systematisk bruk av IMRT
• Bruk av daglig IGRT (oppsett i henhold til beinstrukturer)
• EBRT-målkonsept relatert til primærsvulsten; konsepter for organ ved risiko (OAR) konturering
• EBRT doseresept og rapportering
• Tilpasning av EBRT nodal elektiv CTV i henhold til risiko for nodal og systemisk residiv
• Systematisk bruk av samtidig kjemoterapi
• Reduksjon av samlet behandlingstid

De generelle målene for EMBRACE II-studien er:

• Å systematisk bruke IMRT med daglig IGRT så vel som avansert bildeveiledet adaptiv BT i en potensiell multisenterinnstilling
• Å systematisk implementere en dosereseptprotokoll for IGABT
• Å implementere systematisk konturering, resept og rapportering for EBRT CTV og OARs.
• Å administrere EBRT i forskjellige mål som er tilpasset risikoen for nodal og systemisk svikt: å forbedre para-aorta og
• systemisk kontroll hos pasienter med høy risiko og ikke for å redusere lymfeknutekontroll hos pasienter med lav risiko og middels risiko
• Å systematisk administrere samtidig kjemoterapi til EBRT for å nå foreskrevet dose hos så mange pasienter som mulig, spesielt hos høyrisikopasienter
• Å benchmarke et enestående høyt nivå av lokal, nodal og systemisk kontroll samt overlevelse med bruk av avansert EBRT, BT og kjemoterapi innen begrenset samlet behandlingstid
• Å benchmarke en lav forekomst av middels og større sykelighet samt et høyt nivå av livskvalitet ved bruk av avansert EBRT, BT og kjemoterapi

Ved siden av disse generelle målene er det et betydelig antall spesifikke mål som refererer til den prospektive valideringen av dosevolumparametere fra EMBRACE-analysene (f. doseeskalering for store svulster med økt anvendelse av IC/IS-teknikker), for å utforske og evaluere dosevolumparametere for EBRT og for å identifisere prognostiske parametere.

Generelle og spesifikke hypoteser ble formulert for de ulike intervensjonene (BT, EBRT, kjemoterapi) og endepunkter (sykdom, sykelighet, livskvalitet).

TYPE DESIGN Studien er en multisenter prospektiv intervensjonsstudie med noen områder for observasjonsforskning (f. dose-volum histogram (DVH) for IMRT). Rapportering om nøkkelpasient, svulst, behandling og utfallsparametere er obligatorisk, inkludert sykdom, sykelighet og livskvalitet. Delstudier som om adaptiv IMRT og translasjonsforskning er valgfrie for samarbeid mellom enkeltavdelinger. Pasientregistrering og rapportering vil bli utført av den enkelte utreder via internett til en sentral database.

PASIENTER SOM SKAL INKLUDERE Pasienter med nylig påvist plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adeno-plateepitelkarsinom i livmorhalsen, International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadium IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB og IVA til (og nodal status) TNM) der det er planlagt definitiv radiokjemoterapi med kurativ hensikt er kvalifisert for studien. Behandlingen må inkludere IGABT med MR og IMRT med IGRT og ≥5 sykluser med cis-Platin. Pasienter med paraaorta-metastatiske noder (stadium IVB) til nivået L2 er også kvalifisert, men pasienter med videre spredning er ikke det (M0). Pasientarbeid og iscenesettelse inkluderer som et minimum pasientkarakteristikker med ytelsesstatus og blodprøver (f.eks. hemoglobin, lymfocytter), tumorstatus (biopsi), gynekologisk undersøkelse, MR av bekkenet, abdominal CT eller MR, FDG PET-CT av hele kroppen (helst) eller i det minste CT thorax. Ytterligere undersøkelser iverksettes om nødvendig (f. cystoskopi, rektoskopi) eller utført i henhold til institusjonspraksis (f.eks. laparoskopisk lymfeknutevurdering). Baseline morbiditetsskåring og livskvalitetsspørreskjema er obligatoriske.

BEHANDLING AV PASIENTER I FORSØKET Alle pasienter vil få både EBRT og samtidig kjemoterapi og BT. Summering av EBRT- og BT-doser vil bli utført ved beregning av en biologisk ekvivalent dose i 2 Gy per fraksjon (EQD2) ved bruk av den lineær-kvadratiske modellen med alfa/beta = 10 Gy for tumoreffekter og alfa/beta = 3 Gy for sen normal vevsskade. Reparasjonshalvtiden antas å være 1,5 timer. EBRT må leveres som IMRT/VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) med daglig kjeglestråle-CT (IGRT) i 25 fraksjoner med 1,8 Gy til en total dose på 45 Gy gitt i løpet av 5 uker. Måldefinisjonen er MR-basert (initial GTV) for CTV-T med en initial HR og LR CTV-T og en ITV-T (Internt Target Volume). CT eller MR basert nodal Target (CTV-E) er avhengig av risikoen for nodal spredning "Small Pelvis", "Large Pelvis" eller "Large Pelvis + Para-aortic Region". Total CTV/ITV til PTV margin er 5 mm. Involverte noder forsterkes fortrinnsvis basert på Positron Emission Tomography (PET) CT med 10-15 Gy og behandles som samtidig integrert boost innen 5 uker (2,2-2,4) Gy per brøk). Et område for DVH-parametere for de ulike OAR-ene - konturert i henhold til spesifikke protokoller - tas i betraktning for behandlingsplanlegging. LR CTV-T og CTV-E vil bli behandlet med 45 Gy ved bruk av EBRT (PTV45). Maksimal behandlingstid inkludert både EBRT og BT er 50 dager. Brakyterapi foreskrives med doseeskalering for avansert sykdom med stor adaptiv CTV-THR inkludert IC/IS-teknikker og dosedeeskalering for begrenset størrelse CTV-THR for å skåne risikoorganer og spesielt den øvre skjeden. Den primære avbildningsmetoden er MR med applikatoren på plass som muliggjør definisjon av relevante volumer av interesse direkte på bildene for behandlingsplanlegging: GTVres, adaptiv CTVHR, CTVIR og organvolumer. Applikatoren og referansepunktene er rekonstruert i samme bildeserie. Alle behandlingsplaner må optimaliseres for å oppnå definerte planleggingsmål for dose- og volumparametere for tumor (D98 for GTVres) og målvolumer (f.eks. D90-95 Gy for adaptiv CTV-THR) og for 2 cm3 referansevolum for OAR (f.eks.

KVALITETSSIKRING Kun godkjente avdelinger og etterforskere kan registrere pasienter i protokollen. Denne godkjenningen ligger under studiekoordinatorenes ansvar. De godkjente avdelingene er i dag de som har bidratt kontinuerlig til EMBRACE hos et betydelig antall pasienter. Disse avdelingene må i tillegg gå gjennom en QA-prosedyre for IMRT/IGRT. Nye avdelinger vil måtte gjennom en kvalitetssikringsprosedyre (QA) både for IGABT og IMRT/IGRT. Godkjenning krever et samsvarsspørreskjema, vellykket opplæring, registrering og innsending av saker og positiv evaluering av studiekoordinatorene for hvert senter. Det er ingen formell overvåking på stedet, men pasientmapper og behandlingsplaner må oppbevares i det minste inntil protokollen og endelig analyse av resultatene er oppnådd. Kontinuerlig dataovervåking utføres gjennom studiekontorene i Wien og Aarhus og gjennom Utrecht for sentrene i Nederland. Kontinuerlig utdanning vil bli tilbudt gjennom ACT og årlige workshops og EMBRACE-møter.

RESULTATMÅL Lokal og nodal (bekken) kontroll innenfor de spesifikke EBRT- og BT-målene (HR-CTV-T, IR-CTV, LR CTV-T; CTV-E, CTV-N) og sykelighet relatert til OAR i bekkenet og para-artisk region så vel som total overlevelse, kreftspesifikk overlevelse og systemisk kontroll er de primære utfallsmålene. Alle endepunkter vil bli evaluert av aktuarstatistikk. Sykelighet vil bli skåret ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0/4.0). QoL vil også bli systematisk registrert hos alle pasienter.

EVALUERING AV RESULTATMÅL Tumor- og nodal remisjonsstatus (fullstendig, usikker fullstendig, delvis, stabil og progressiv sykdom) vil bli evaluert 3 måneder etter behandling med bekken (paraaorta, CT) MR og gynekologisk undersøkelse. Regelmessig oppfølging inkludert gynekologisk undersøkelse vil da settes i gang med planlagte avtaler 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 og 60 måneder etter behandling. Bekken (paraaorta, CT) MR vil bli gjentatt 12 måneder etter behandling eller ved mistanke om residiv. Sykelighet og livskvalitet vil bli skåret systematisk ved baseline og på hvert tidspunkt under oppfølgingen.

PRØVESTØRRELSE OG DATAMODNING Studien tar sikte på å rekruttere 1000 pasienter i løpet av 4 år og følge dem i minst 5 år for å gi en meningsfull vurdering av endepunktene ved univariat og multivariat analyse.