Selinexor myelofibroosissa, joka on refraktaarinen tai ei siedä JAK1/2-estäjiä (ESSENTIAL)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotias mies tai nainen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
• Primaarisen myelofibroosin (PMF), postessentiaalisen trombosytoosin (PET-MF) tai post-polycythemia veran (PPV-MF) diagnoosi.
• Elinajanodote ≥ 6 kuukautta.

• Aikaisempi hoito ruksolitinibillä tai millä tahansa kokeellisella JAK1/2-estäjillä jollakin tai useammalla seuraavista:

  a. Riittämätön vaste ≥ 3 kuukauden hoidon jälkeen määriteltynä: i. Tunnistettavissa oleva perna ≥ 10 cm vasemman kylkiluun alapuolella fyysisessä tarkastuksessa seulontakäynnillä TAI ii. Tunnistettavissa oleva perna ≥ 5 cm vasemman kylkiluon alapuolella fyysisessä tarkastuksessa seulontakäynnillä JA aktiiviset MF-oireet seulontakäynnillä määrittelivät 1 oirepisteen ≥ 5 tai kaksi oirepistemäärää ≥ 3 käyttämällä seulontaoireiden lomaketta (Liite 6 ) b. Ei siedä ruksolitinibia ja/tai muita JAK1/2-estäjiä johtuen kaikista asteen ≥ 3 ei-hematologisista haittavaikutuksista tai kaikista ≥ 2 haitallisista haittavaikutuksista, jotka edellyttävät hoidon lopettamista JA tunnusteltavissa olevasta pernasta, joka on ≥ 5 cm vasemman kylkialueen alapuolella seulontakäynnin fyysisessä tarkastuksessa.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Hematologiset (≤ 7 päivää ennen C1D1:tä):

    • Valkosolujen (WBC) kokonaismäärä ≥ 1000/mm3
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobiini ≥ 7 g/dl
    • Verihiutalemäärä ≥ 30 000/mm3

Potilailla, jotka saavat verensiirtoa ja kasvutekijätukea, on noudatettava seuraavia viiveitä viimeisen annon ja hematologisten laboratorioseulontaarvioiden välillä:

• Hematopoieettisen kasvutekijän tukemiseen (mukaan lukien erytropoietiini, darbepoetiini, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] ja verihiutaleiden stimulaattorit [esim. eltrombopaagi, romiplostiimi tai interleukiini-11] ): vähintään 2 viikkoa.

Kasvutekijän tukeminen, punasolujen ja/tai verihiutaleiden siirrot ovat sallittuja kliinisten ohjeiden mukaisesti tutkimuksen aikana.

• Maksa (≤ 28 päivää ennen C1D1:tä):

  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN paitsi potilailla, joilla on hemolyysistä johtuva epäsuora hyperbilirubinemia tai Gilbertin oireyhtymä, jolloin kokonaisbilirubiinin tulee olla < 5 × ULN
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN.

• Munuaiset (28 päivän sisällä ennen C1D1:tä):

  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 20 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavalla [(140-ikä) × Paino (kg)/(72 × kreatiniinimg/dl), kerrotaan 0,85:llä, jos potilas on nainen] TAI

    • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (≤ 3 päivää ennen C1D1:tä).
    • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (mukaan lukien 1 erittäin tehokas ja 1 tehokas ehkäisymenetelmä, kuten kohdassa 7.4 on määritelty)
    • Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa.
    • Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempiin hoitoihin, mukaan lukien ruksolitinibi tai muut kokeelliset aineet, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
    • Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen SINE-yhdisteelle, mukaan lukien selineksorille.
• BSA < 1,4 m2 lähtötilanteessa Dubois- tai Mostellerin menetelmillä laskettuna.
• Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä ≤ 1 viikko ennen C1D1:tä. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja tai joilla on hallinnassa oleva infektio ≤ 1 viikko ennen C1D1:tä, hyväksytään.
• Sädehoito, kemoterapia, immunoterapia tai mikä tahansa muu syövän vastainen hoito (mukaan lukien tutkimushoidot) ≤ 2 viikkoa.
• Ruksolitinibi tai muut JAK1/2-estäjät ≤ vähintään 3 päivää tai 5 puoliintumisaikaa ennen C1D1:tä.
• Suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen C1D1:tä.
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti A, B tai C -infektio; tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (RNA) tai hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille.
• Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä niellä tabletteja, tai mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan toimintahäiriö, joka voi häiritä tutkimushoidon imeytymistä.
• Mikä tahansa hengenvaarallinen sairaus, elinjärjestelmän toimintahäiriö tai vakava psykiatrinen, lääketieteellinen tai muu sairaus/tilanne, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan kyvyn antaa tietoon perustuva suostumus, turvallisuus tai protokollan noudattaminen.
• Vasta-aihe jollekin vaadituista samanaikaisista lääkkeistä tai tukihoidoista.
• Kohdassa 6.3 kuvatut kiellettyjä lääkkeitä ottavat kohteet. Kiellettyjen lääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen vaaditaan poistumisjakso ennen tutkimushoidon aloittamista (poiston keston on oltava kliinisesti indikoitu, esim. vähintään viisi puoliintumisaikaa).
• Koehenkilöt, jotka imettävät eivätkä halua lopettaa tutkimusta