Selinexor w zwłóknieniu szpiku opornym lub nietolerującym inhibitorów JAK1/2 (ESSENTIAL)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Rozpoznanie pierwotnego zwłóknienia szpiku (PMF), nadpłytkowości samoistnej (PET-MF) lub poprzedzonej czerwienicą prawdziwą (PPV-MF).
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.

• Wcześniejsze leczenie ruksolitynibem lub jakimkolwiek eksperymentalnym inhibitorem JAK1/2 za pomocą jednego lub więcej z poniższych:

  a. Niewystarczająca odpowiedź po leczeniu trwającym ≥ 3 miesiące, określona przez: Wyczuwalna śledziona ≥ 10 cm poniżej lewego brzegu podżebrowego w badaniu fizykalnym podczas wizyty przesiewowej LUB ii. Wyczuwalna palpacyjnie śledziona ≥ 5 cm poniżej lewego brzegu podżebrowego w badaniu fizykalnym podczas wizyty przesiewowej ORAZ aktywne objawy MF podczas wizyty przesiewowej zdefiniowały obecność 1 objawu w skali ≥ 5 lub dwóch ocen objawów, każda po ≥ 3 przy użyciu Formularza objawów przesiewowych (Załącznik 6 ) b. Nietolerancja ruksolitynibu i/lub innych inhibitorów JAK1/2 z powodu niehematologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3 lub zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 2 wymagających przerwania leczenia ORAZ wyczuwalna śledziona ≥ 5 cm poniżej lewego marginesu podżebrowego w badaniu fizykalnym podczas wizyty przesiewowej.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczne (≤ 7 dni przed C1D1):

    • Całkowita liczba białych krwinek (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 7 g/dl
    • Liczba płytek krwi ≥ 30 000/mm3

W przypadku pacjentów otrzymujących transfuzję i wspomaganie czynnikiem wzrostu należy przestrzegać następujących opóźnień między ostatnim podaniem a oceną przesiewową w laboratorium hematologicznym:

• W celu wspomagania hematopoetycznego czynnika wzrostu (w tym erytropoetyny, darbepoetyny, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] oraz stymulatorów płytek krwi [np. eltrombopag, romiplostym lub interleukina-11] ): co najmniej 2 tygodnie.

Wsparcie czynnika wzrostu, transfuzje krwinek czerwonych i/lub płytek krwi są dozwolone zgodnie ze wskazaniami klinicznymi zgodnie z wytycznymi instytucji podczas badania.

• Wątroba (≤ 28 dni przed C1D1):

  • Bilirubina całkowita < 1,5 × ULN, z wyjątkiem pacjentów z hiperbilirubinemią pośrednią spowodowaną hemolizą lub z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita powinna wynosić < 5 × ULN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 × GGN.

• Nerki (w ciągu 28 dni przed C1D1):

  • Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 20 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta [(140-wiek) × masa (kg)/(72 × mg/dl kreatyniny), pomnóż przez 0,85, jeśli pacjentka jest kobietą] LUB

    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (≤ 3 dni przed wystąpieniem C1D1).
    • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (w tym 1 wysoce skutecznej i 1 skutecznej metody antykoncepcji, jak określono w punkcie 7.4).
    • Pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym.
    • Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, w tym ruksolitynibem lub innymi lekami eksperymentalnymi, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
    • Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na związek SINE, w tym selineksor.
• BSA < 1,4 m2 na początku badania, obliczone metodą Dubois lub Mostellera.
• Niekontrolowane aktywne zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych ≤ 1 tydzień przed C1D1. Do przyjęcia są pacjenci przyjmujący profilaktycznie antybiotyki lub z kontrolowaną infekcją ≤ 1 tydzień przed C1D1.
• Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa (w tym terapie eksperymentalne) ≤ 2 tygodnie.
• Ruksolitynib lub inne inhibitory JAK1/2 ≤ co najmniej 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed C1D1.
• Duża operacja ≤ 4 tygodnie przed C1D1.
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C; lub wiadomo, że są dodatnie pod względem kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Wszelkie czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe utrudniające pacjentowi połykanie tabletek lub jakiekolwiek czynne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Każda zagrażająca życiu choroba, dysfunkcja układu narządów lub poważne stany/sytuacje psychiatryczne, medyczne lub inne, które w opinii badacza mogą zagrozić zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody, bezpieczeństwa lub przestrzegania protokołu.
• Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego.
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.3. Po odstawieniu zabronionych leków wymagany jest okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badanego leczenia (czas trwania wymywania musi być zgodny ze wskazaniami klinicznymi, np. co najmniej pięć okresów półtrwania).
• Osoby, które karmią piersią i nie chcą przestać podczas nauki