Selinexor i myelofibros refraktär eller intolerant mot JAK1/2-hämmare (ESSENTIAL)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinnlig försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Diagnos av primär myelofibros (PMF), post-essentiell trombocytos (PET-MF) eller post-polycytemia vera (PPV-MF).
• Förväntad livslängd ≥ 6 månader.

• Tidigare behandling med ruxolitinib eller någon experimentell JAK1/2-hämmare med något eller flera av följande:

  a. Otillräckligt svar efter att ha varit på ≥ 3 månaders behandling definierat av: i. Palpabel mjälte ≥ 10 cm under vänster subkostal marginal vid fysisk undersökning vid screeningbesöket ELLER ii. Palpabel mjälte ≥ 5 cm under den vänstra subkostala marginalen vid fysisk undersökning vid screeningbesöket OCH aktiva symtom på MF vid screeningbesöket definierade närvaron av 1 symtompoäng på ≥ 5 eller två symtompoäng vardera av ≥ 3 med hjälp av screeningsymptomformuläret (bilaga 6) ) b. Intolerant mot ruxolitinib och/eller andra JAK1/2-hämmare på grund av eventuella grad ≥ 3 icke-hematologiska biverkningar av eller någon grad ≥ 2 biverkningar som kräver avbrytande av behandlingen OCH palpabel mjälte ≥ 5 cm under den vänstra subkostala marginalen vid fysisk undersökning vid screeningbesöket.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • Hematologiska (≤ 7 dagar före C1D1):

    • Totalt antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobin ≥ 7 g/dL
    • Trombocytantal ≥ 30 000/mm3

För patienter som får transfusion och tillväxtfaktorstöd måste följande förseningar observeras mellan den senaste administreringen och hematologiska laboratoriescreeningsbedömningar:

• För hematopoetisk tillväxtfaktorstöd (inklusive erytropoietin, darbepoetin, granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF] och trombocytstimulatorer [t.ex. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11] ): minst 2 veckor.

Tillväxtfaktorstöd, RBC och/eller blodplättstransfusioner är tillåtna enligt kliniska riktlinjer enligt institutionella riktlinjer under studien.

• Lever (≤ 28 dagar före C1D1):

  • Totalt bilirubin < 1,5 × ULN förutom hos patienter med indirekt hyperbilirubinemi på grund av hemolys eller med Gilberts syndrom där total bilirubin bör vara < 5 × ULN
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 × ULN.

• Njure (inom 28 dagar före C1D1):

  • Uppskattad kreatininclearance (CrCl) ≥ 20 ml/min med Cockcroft och Gaults formel [(140-ålder) × massa (kg)/(72 × kreatinin mg/dL), multiplicera med 0,85 om patienten är kvinna] ELLER

    • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (≤ 3 dagar före C1D1).
    • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda 2 preventivmetoder under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (inklusive 1 mycket effektiv och 1 effektiv preventivmetod enligt definitionen i avsnitt 7.4).
    • Manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder.
    • Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar inklusive ruxolitinib eller andra experimentella medel såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
    • Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för en SINE-förening, inklusive selinexor.
• BSA < 1,4 m2 vid baslinjen, beräknat med Dubois- eller Mosteller-metoderna.
• Okontrollerad aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel ≤ 1 vecka före C1D1. Patienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrollerad infektion ≤ 1 vecka före C1D1 är acceptabla.
• Strålning, kemoterapi, immunterapi eller annan anticancerterapi (inklusive undersökningsterapier) ≤ 2 veckor.
• Ruxolitinib eller andra JAK1/2-hämmare ≤ minst 3 dagar eller 5 halveringstider före C1D1.
• Stor operation ≤ 4 veckor före C1D1.
• Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion; eller känd för att vara positiv för hepatit C virus ribonukleinsyra (RNA) eller hepatit B virus ytantigen.
• Varje aktiv gastrointestinal dysfunktion som stör patientens förmåga att svälja tabletter, eller någon aktiv gastrointestinal dysfunktion som kan störa absorptionen av studiebehandlingen.
• Varje livshotande sjukdom, dysfunktion i organsystemet eller allvarliga psykiatriska, medicinska eller andra tillstånd/situationer som enligt utredarens åsikt kan äventyra en patients förmåga att ge informerat samtycke, säkerhet eller efterlevnad av protokollet.
• Kontraindikation för någon av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar.
• Försökspersoner som tar förbjudna mediciner enligt beskrivningen i avsnitt 6.3. Efter utsättning av förbjudna mediciner krävs en tvättperiod innan studiebehandlingen påbörjas (varaktigheten av uttvättningen måste vara enligt klinisk indikation, t.ex. minst fem halveringstider).
• Försökspersoner som ammar och inte vill sluta under studierna