Селинексор при миелофиброзе, рефрактерном или непереносимом к ингибиторам JAK1/2 (ESSENTIAL)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Диагностика первичного миелофиброза (ПМФ), постэссенциального тромбоцитоза (ПЭТ-МФ) или истинной постполицитемии (ППВ-МФ).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.

• Предварительное лечение руксолитинибом или любым экспериментальным ингибитором JAK1/2 с одним или несколькими из следующих симптомов:

  а. Неадекватный ответ после ≥ 3 месяцев лечения, определяемый: i. Пальпируемая селезенка на ≥ 10 см ниже левого края подреберья при физическом осмотре во время скринингового визита ИЛИ ii. Пальпируемая селезенка на ≥ 5 см ниже левого подреберья при физикальном обследовании во время скринингового визита И активные симптомы MF во время скринингового визита определили наличие 1 балла симптомов ≥ 5 или двух баллов симптомов ≥ 3 каждый с использованием формы скрининговых симптомов (Приложение 6). ) б. Непереносимость руксолитиниба и/или других ингибиторов JAK1/2 из-за любых негематологических НЯ ≥ 3 степени или любых НЯ ≥ 2 степени, требующих прекращения лечения, И пальпируемая селезенка на ≥ 5 см ниже левого подреберья при физикальном обследовании во время скринингового визита.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические (≤ 7 дней до C1D1):

    • Общее количество лейкоцитов (WBC) ≥ 1000/мм3
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 500/мм3
    • Гемоглобин ≥ 7 г/дл
    • Количество тромбоцитов ≥ 30 000/мм3

Для пациентов, получающих поддержку трансфузии и фактора роста, необходимо соблюдать следующие задержки между последним введением и гематологическими лабораторными скрининговыми оценками:

• Для поддержки гемопоэтических факторов роста (включая эритропоэтин, дарбепоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] и стимуляторы тромбоцитов [например, элтромбопаг, ромиплостим или интерлейкин-11] ): не менее 2 недель.

Поддержка факторов роста, переливание эритроцитов и/или тромбоцитов разрешены в соответствии с клиническими показаниями в соответствии с институциональными рекомендациями во время исследования.

• Печень (≤ 28 дней до C1D1):

  • Общий билирубин < 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с непрямой гипербилирубинемией вследствие гемолиза или с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 5 × ВГН.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <2,5 × ВГН.

• Почки (в течение 28 дней до C1D1):

  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 20 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта [(140-Возраст) × Масса (кг)/(72 × креатинин мг/дл), умножить на 0,85, если пациентка женского пола] ИЛИ

    • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (≤ 3 дня до C1D1).
    • Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование 2 методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (включая 1 высокоэффективный и 1 эффективный метод контрацепции, как определено в разделе 7.4).
    • Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут половую жизнь с женщиной детородного возраста.
    • Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, включая руксолитиниб или другие экспериментальные препараты, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
    • Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие соединения SINE, включая селинексор.
• BSA < 1,4 м2 на исходном уровне, рассчитанная по методам Дюбуа или Мостеллера.
• Неконтролируемая активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов за ≤ 1 недели до C1D1. Допускаются пациенты, принимающие антибиотики с профилактической целью или с контролируемой инфекцией ≤ 1 недели до C1D1.
• Лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия или любая другая противораковая терапия (включая экспериментальные методы лечения) ≤ 2 недель.
• Руксолитиниб или другие ингибиторы JAK1/2 ≤ по крайней мере за 3 дня или 5 периодов полувыведения до C1D1.
• Обширная операция ≤ 4 недель до C1D1.
• Известный активный гепатит А, В или С; или известно, что они являются положительными в отношении рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С или поверхностного антигена вируса гепатита В.
• Любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, препятствующая способности пациента глотать таблетки, или любая активная дисфункция желудочно-кишечного тракта, которая может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, дисфункция системы органов или серьезные психические, медицинские или другие состояния/ситуации, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента дать информированное согласие, безопасность или соблюдение протокола.
• Противопоказание к любому из требуемых сопутствующих препаратов или поддерживающего лечения.
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.3. После прекращения приема запрещенных препаратов перед началом исследуемого лечения требуется период вымывания (продолжительность вымывания должна соответствовать клиническим показаниям, например, не менее пяти периодов полувыведения).
• Субъекты, кормящие грудью и не желающие останавливаться во время исследования