Selinexor bij myelofibrose refractair of intolerant voor JAK1/2-remmers (ESSENTIAL)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
• Diagnose van primaire myelofibrose (PMF), post-essentiële trombocytose (PET-MF) of post-polycythaemia vera (PPV-MF).
• Levensverwachting ≥ 6 maanden.

• Eerdere behandeling met ruxolitinib of een experimentele JAK1/2-remmer met een of meer van de volgende:

  a. Ontoereikende respons na ≥ 3 maanden behandeling gedefinieerd door: i. Palpabele milt ≥ 10 cm onder de linker subcostale marge bij lichamelijk onderzoek bij het screeningsbezoek OF ii. Voelbare milt ≥ 5 cm onder de linker subcostale marge bij lichamelijk onderzoek tijdens het screeningsbezoek EN actieve symptomen van MF bij het screeningsbezoek gedefinieerde aanwezigheid van 1 symptoomscore van ≥ 5 of twee symptoomscores elk van ≥ 3 met behulp van het Screening Symptomen Formulier (Bijlage 6 ) b. Intolerantie voor ruxolitinib en/of andere JAK1/2-remmers vanwege een graad ≥ 3 niet-hematologische bijwerkingen of een graad ≥ 2 bijwerkingen die stopzetting van de behandeling vereisen EN voelbare milt ≥ 5 cm onder de linker subcostale marge bij lichamelijk onderzoek tijdens het screeningsbezoek.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologisch (≤ 7 dagen voorafgaand aan C1D1):

    • Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobine ≥ 7 g/dL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 30.000/mm3

Voor patiënten die transfusie- en groeifactorondersteuning krijgen, moeten de volgende vertragingen in acht worden genomen tussen de laatste toediening en beoordelingen van hematologische laboratoriumscreening:

• Voor ondersteuning van de hematopoëtische groeifactor (waaronder erytropoëtine, darbepoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] en bloedplaatjesstimulatoren [bijv. eltrombopag, romiplostim of interleukine-11] ): minimaal 2 weken.

Groeifactorondersteuning, erytrocyten- en/of bloedplaatjestransfusies zijn toegestaan ​​zoals klinisch geïndiceerd volgens de richtlijnen van de instelling tijdens het onderzoek.

• Lever (≤ 28 dagen voorafgaand aan C1D1):

  • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN behalve bij patiënten met indirecte hyperbilirubinemie als gevolg van hemolyse of met het syndroom van Gilbert, waarbij totaal bilirubine < 5 x ULN moet zijn
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN.

• Nier (binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1):

  • Geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 20 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft en Gault [(leeftijd 140) x massa (kg)/(72 x creatinine mg/dl), vermenigvuldig met 0,85 als de patiënt een vrouw is] OF

    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (≤ 3 dagen vóór C1D1).
    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (waaronder 1 zeer effectieve en 1 effectieve anticonceptiemethode zoals gedefinieerd in rubriek 7.4).
    • Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden.
    • Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, waaronder ruxolitinib of andere experimentele middelen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
    • In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande blootstelling aan een SINE-verbinding, inclusief selinexor.
• BSA < 1,4 m2 bij baseline, berekend volgens de Dubois- of Mosteller-methode.
• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen ≤ 1 week voorafgaand aan C1D1 nodig zijn. Patiënten op profylactische antibiotica of met een gecontroleerde infectie ≤ 1 week voorafgaand aan C1D1 zijn acceptabel.
• Bestraling, chemotherapie, immunotherapie of enige andere therapie tegen kanker (inclusief experimentele therapieën) ≤ 2 weken.
• Ruxolitinib of andere JAK1/2-remmers ≤ ten minste 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1.
• Grote operatie ≤ 4 weken voorafgaand aan C1D1.
• Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virusribonucleïnezuur (RNA) of hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen.
• Elke actieve gastro-intestinale disfunctie die het vermogen van de patiënt om tabletten door te slikken verstoort, of elke actieve gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren.
• Elke levensbedreigende ziekte, disfunctie van orgaansystemen of ernstige psychiatrische, medische of andere aandoeningen/situaties die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te geven, de veiligheid of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen.
• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruikten zoals beschreven in paragraaf 6.3. Na stopzetting van verboden medicatie is een wash-outperiode vereist voordat de studiebehandeling wordt gestart (de duur van de wash-out moet klinisch geïndiceerd zijn, bijv. ten minste vijf halfwaardetijden).
• Proefpersonen die borstvoeding geven en niet willen stoppen tijdens hun studie