Selinexor em mielofibrose refratária ou intolerante a inibidores de JAK1/2 (ESSENTIAL)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico de mielofibrose primária (PMF), pós-trombocitose essencial (PET-MF) ou pós-policitemia vera (PPV-MF).
• Expectativa de vida ≥ 6 meses.

• Tratamento prévio com ruxolitinibe ou qualquer inibidor experimental de JAK1/2 com qualquer um ou mais dos seguintes:

  uma. Resposta inadequada após ≥ 3 meses de tratamento definida por: i. Baço palpável ≥ 10 cm abaixo da margem subcostal esquerda no exame físico na consulta de triagem OU ii. Baço palpável ≥ 5 cm abaixo da margem subcostal esquerda no exame físico na visita de triagem E sintomas ativos de MF na visita de triagem definiu a presença de 1 escore de sintoma de ≥ 5 ou dois escores de sintomas cada um de ≥ 3 usando o Formulário de Sintomas de Triagem (Apêndice 6 ) b. Intolerante ao ruxolitinibe e/ou outros inibidores de JAK1/2 devido a qualquer EA não hematológico de grau ≥ 3 ou qualquer EA de grau ≥ 2 que exija descontinuação do tratamento E baço palpável ≥ 5 cm abaixo da margem subcostal esquerda no exame físico na consulta de triagem.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematológico (≤ 7 dias antes de C1D1):

    • Contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 7 g/dL
    • Contagem de plaquetas ≥ 30.000/mm3

Para pacientes recebendo transfusão e suporte de fator de crescimento, os seguintes atrasos devem ser observados entre a última administração e as avaliações de triagem laboratorial hematológica:

• Para suporte do fator de crescimento hematopoiético (incluindo eritropoietina, darbepoetina, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] e estimuladores de plaquetas [por exemplo, eltrombopag, romiplostim ou interleucina-11] ): pelo menos 2 semanas.

Suporte de fator de crescimento, transfusões de hemácias e/ou plaquetas são permitidos conforme clinicamente indicado pelas diretrizes institucionais durante o estudo.

• Hepático (≤ 28 dias antes de C1D1):

  • Bilirrubina total < 1,5 × LSN, exceto em pacientes com hiperbilirrubinemia indireta devido a hemólise ou com síndrome de Gilbert, onde a bilirrubina total deve ser < 5 × LSN
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 × LSN.

• Renal (dentro de 28 dias antes de C1D1):

  • Depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 20 mL/min usando a fórmula de Cockcroft e Gault [(140-Idade) × Massa (kg)/(72 × creatinina mg/dL), multiplicar por 0,85 se o paciente for do sexo feminino] OU

    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (≤ 3 dias antes de C1D1).
    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos de contracepção ao longo do estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo (incluindo 1 método de contracepção altamente eficaz e 1 eficaz, conforme definido na seção 7.4).
    • Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.
    • Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, incluindo ruxolitinibe ou outros agentes experimentais, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
    • Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a um composto SINE, incluindo selinexor.
• BSA < 1,4 m2 na linha de base, calculada pelos métodos de Dubois ou Mosteller.
• Infecção ativa não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos ≤ 1 semana antes de C1D1. Pacientes em uso de antibióticos profiláticos ou com infecção controlada ≤ 1 semana antes de C1D1 são aceitáveis.
• Radiação, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena (incluindo terapias em investigação) ≤ 2 semanas.
• Ruxolitinibe ou outros inibidores de JAK1/2 ≤ pelo menos 3 dias ou 5 meias-vidas antes de C1D1.
• Cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de C1D1.
• Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou sabidamente positivo para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C ou para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B.
• Qualquer disfunção gastrointestinal ativa que interfira na capacidade do paciente de engolir comprimidos ou qualquer disfunção gastrointestinal ativa que possa interferir na absorção do tratamento do estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, disfunção do sistema orgânico ou condições/situações psiquiátricas, médicas ou outras graves que, na opinião do investigador, possam comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado, segurança ou conformidade com o protocolo.
• Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte.
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.3. Após a descontinuação dos medicamentos proibidos, é necessário um período de washout antes de iniciar o tratamento do estudo (a duração do washout deve ser conforme clinicamente indicado, por exemplo, pelo menos cinco meias-vidas).
• Sujeitos que estão amamentando e não querem parar durante o estudo