Selinexor i myelofibrose refraktær eller intolerant over for JAK1/2-hæmmere (ESSENTIAL)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Diagnose af primær myelofibrose (PMF), post-essentiel trombocytose (PET-MF) eller post-polycytæmi vera (PPV-MF).
• Forventet levetid ≥ 6 måneder.

• Tidligere behandling med ruxolitinib eller enhver eksperimentel JAK1/2-hæmmer med en eller flere af følgende:

  en. Utilstrækkelig respons efter at have været i ≥ 3 måneders behandling defineret ved: i. Palpabel milt ≥ 10 cm under venstre subkostal margin ved fysisk undersøgelse ved screeningsbesøget ELLER ii. Palpabel milt ≥ 5 cm under venstre subkostal margen ved fysisk undersøgelse ved screeningsbesøget OG aktive symptomer på MF ved screeningsbesøget definerede tilstedeværelse af 1 symptomscore på ≥ 5 eller to symptomscore hver af ≥ 3 ved hjælp af screeningssymptomformularen (bilag 6) ) b. Intolerant over for ruxolitinib og/eller andre JAK1/2-hæmmere på grund af enhver grad ≥ 3 ikke-hæmatologiske AE'er af eller enhver grad ≥ 2 AE'er, der kræver afbrydelse af behandlingen OG palpabel milt ≥ 5 cm under venstre subkostal margin ved fysisk undersøgelse ved screeningsbesøget.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk (≤ 7 dage før C1D1):

    • Totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hæmoglobin ≥ 7 g/dL
    • Blodpladeantal ≥ 30.000/mm3

For patienter, der modtager transfusion og vækstfaktorstøtte, skal følgende forsinkelser observeres mellem den sidste administration og hæmatologiske laboratoriescreeningsvurderinger:

• Til hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte (herunder erythropoietin, darbepoetin, granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF] og blodpladestimulatorer [f.eks. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11] ): mindst 2 uger.

Vækstfaktorstøtte, røde blodlegemer og/eller blodpladetransfusioner er tilladt som klinisk indiceret i henhold til institutionelle retningslinjer under undersøgelsen.

• Hepatisk (≤ 28 dage før C1D1):

  • Total bilirubin < 1,5 × ULN undtagen hos patienter med indirekte hyperbilirubinæmi på grund af hæmolyse eller med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin bør være < 5 × ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN.

• Nyre (inden for 28 dage før C1D1):

  • Estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 20 ml/min ved hjælp af Cockcroft og Gault-formlen [(140-alder) × masse (kg)/(72 × kreatinin mg/dL), ganges med 0,85, hvis patienten er kvinde] ELLER

    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (≤ 3 dage før C1D1).
    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (inklusive 1 meget effektiv og 1 effektiv præventionsmetode som defineret i afsnit 7.4)
    • Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder.
    • Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til eventuelle tidligere behandlinger, herunder ruxolitinib eller andre eksperimentelle midler, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
    • I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for en SINE-forbindelse, inklusive selinexor.
• BSA < 1,4 m2 ved baseline, beregnet ved Dubois- eller Mosteller-metoderne.
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler ≤ 1 uge før C1D1. Patienter på profylaktisk antibiotika eller med en kontrolleret infektion ≤ 1 uge før C1D1 er acceptable.
• Stråling, kemoterapi, immunterapi eller enhver anden kræftbehandling (inklusive forsøgsbehandlinger) ≤ 2 uger.
• Ruxolitinib eller andre JAK1/2-hæmmere ≤ mindst 3 dage eller 5 halveringstider før C1D1.
• Større operation ≤ 4 uger før C1D1.
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for hepatitis C virus ribonukleinsyre (RNA) eller hepatitis B virus overfladeantigen.
• Enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der forstyrrer patientens evne til at sluge tabletter, eller enhver aktiv gastrointestinal dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver livstruende sygdom, dysfunktion i organsystemet eller alvorlige psykiatriske, medicinske eller andre tilstande/situationer, som efter investigatorens mening kan kompromittere en patients evne til at give informeret samtykke, sikkerhed eller overholdelse af protokollen.
• Kontraindikation til enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger.
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.3. Efter seponering af forbudt medicin kræves der en udvaskningsperiode før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (varigheden af ​​udvaskningen skal være som klinisk indiceret, f.eks. mindst fem halveringstider).
• Forsøgspersoner, der ammer og uvillige til at stoppe under undersøgelsen