Selinexor u myelofibrózy refrakterní nebo netolerantní vůči inhibitorům JAK1/2 (ESSENTIAL)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnostika primární myelofibrózy (PMF), post-esenciální trombocytózy (PET-MF) nebo post-polycythemia vera (PPV-MF).
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.

• Předchozí léčba ruxolitinibem nebo jakýmkoli experimentálním inhibitorem JAK1/2 s jedním nebo více z následujících:

  A. Neadekvátní odpověď po ≥ 3 měsících léčby definovaná: i. Hmatná slezina ≥ 10 cm pod levým subkostálním okrajem při fyzikálním vyšetření při screeningové návštěvě NEBO ii. Hmatná slezina ≥ 5 cm pod levým subkostálním okrajem při fyzikálním vyšetření při screeningové návštěvě A aktivní příznaky MF při screeningové návštěvě definovaly přítomnost 1 skóre symptomů ≥ 5 nebo dvou skóre symptomů každé ≥ 3 pomocí formuláře pro screening symptomů (Příloha 6 ) b. Intolerance ruxolitinibu a/nebo jiných inhibitorů JAK1/2 kvůli jakýmkoli nehematologickým AE stupně ≥ 3 nebo jakýmkoli AE stupně ≥ 2 vyžadujícím přerušení léčby A hmatné slezině ≥ 5 cm pod levým subkostálním okrajem při fyzikálním vyšetření při screeningové návštěvě.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické (≤ 7 dní před C1D1):

    • Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobin ≥ 7 g/dl
    • Počet krevních destiček ≥ 30 000/mm3

U pacientů, kteří dostávají transfuzi a podporu růstovým faktorem, je třeba dodržet následující prodlevy mezi posledním podáním a hematologickým laboratorním screeningem:

• Pro podporu hematopoetického růstového faktoru (včetně erytropoetinu, darbepoetinu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] a stimulátorů krevních destiček [např. eltrombopag, romiplostim nebo interleukin-11] ): minimálně 2 týdny.

Podpora růstového faktoru, transfuze červených krvinek a/nebo krevních destiček jsou během studie povoleny, jak je klinicky indikováno podle institucionálních směrnic.

• Jaterní (≤ 28 dní před C1D1):

  • Celkový bilirubin < 1,5 × ULN s výjimkou pacientů s nepřímou hyperbilirubinémií způsobenou hemolýzou nebo s Gilbertovým syndromem, kde by celkový bilirubin měl být < 5 × ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 × ULN.

• Renální (do 28 dnů před C1D1):

  • Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 20 ml/min pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce [(140-Věk) × Hmotnost (kg)/(72 × kreatinin mg/dl), vynásobte 0,85, pokud je pacient žena] NEBO

    • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (≤ 3 dny před C1D1).
    • Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby (včetně 1 vysoce účinné a 1 účinné metody antikoncepce, jak je definováno v bodě 7.4)
    • Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku.
    • Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou včetně ruxolitinibu nebo jiných experimentálních látek, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
    • Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Před expozicí sloučenině SINE, včetně selinexoru.
• BSA < 1,4 m2 ve výchozím stavu, vypočteno metodou Dubois nebo Mosteller.
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika ≤ 1 týden před C1D1. Pacienti užívající profylaktická antibiotika nebo s kontrolovanou infekcí ≤ 1 týden před C1D1 jsou přijatelní.
• Radiace, chemoterapie, imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie (včetně výzkumných terapií) ≤ 2 týdny.
• Ruxolitinib nebo jiné inhibitory JAK1/2 ≤ alespoň 3 dny nebo 5 poločasů před C1D1.
• Velká operace ≤ 4 týdny před C1D1.
• Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C nebo povrchový antigen viru hepatitidy B.
• Jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce narušující pacientovu schopnost polykat tablety nebo jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která by mohla narušovat absorpci studované léčby.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, dysfunkce orgánového systému nebo závažné psychiatrické, lékařské nebo jiné stavy/situace, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit pacientovu schopnost poskytnout informovaný souhlas, bezpečnost nebo dodržování protokolu.
• Kontraindikace některého z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby.
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.3. Po vysazení zakázaných léků je před zahájením studijní léčby vyžadováno vymývací období (doba vymytí musí být taková, jak je klinicky indikováno, např. alespoň pět poločasů).
• Subjekty, které kojí a nejsou ochotny přestat během studie