Selinexor bei Myelofibrose, die gegenüber JAK1/2-Inhibitoren refraktär oder intolerant ist (ESSENTIAL)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF), einer postessentiellen Thrombozytose (PET-MF) oder einer Postpolycythaemia vera (PPV-MF).
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate.

• Vorherige Behandlung mit Ruxolitinib oder einem experimentellen JAK1/2-Inhibitor mit einem oder mehreren der folgenden:

  a. Unzureichendes Ansprechen nach ≥ 3-monatiger Behandlung, definiert durch: i. Tastbare Milz ≥ 10 cm unterhalb des linken Subkostalrandes bei der körperlichen Untersuchung beim Screening-Besuch ODER ii. Tastbare Milz ≥ 5 cm unterhalb des linken subkostalen Randes bei der körperlichen Untersuchung beim Screening-Besuch UND aktive MF-Symptome beim Screening-Besuch definiert das Vorhandensein von 1 Symptom-Score von ≥ 5 oder zwei Symptom-Scores von jeweils ≥ 3 unter Verwendung des Screening-Symptom-Formulars (Anhang 6 ) b. Intoleranz gegenüber Ruxolitinib und/oder anderen JAK1/2-Inhibitoren aufgrund von nicht-hämatologischen UEs ≥ 3 Grads oder UEs ≥ 2 Grads, die einen Behandlungsabbruch erfordern UND einer tastbaren Milz ≥ 5 cm unterhalb des linken Subkostalrands bei der körperlichen Untersuchung beim Screening-Besuch.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologisch (≤ 7 Tage vor C1D1):

    • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hämoglobin ≥ 7 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm3

Bei Patienten, die eine Transfusion und Wachstumsfaktorunterstützung erhalten, müssen die folgenden Verzögerungen zwischen der letzten Verabreichung und den hämatologischen Laboruntersuchungen eingehalten werden:

• Zur Unterstützung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors (einschließlich Erythropoietin, Darbepoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] und Thrombozytenstimulatoren [z. B. Eltrombopag, Romiplostim oder Interleukin-11] ): mindestens 2 Wochen.

Wachstumsfaktorunterstützung, Erythrozyten- und/oder Thrombozytentransfusionen sind erlaubt, wenn dies gemäß den institutionellen Richtlinien während der Studie klinisch angezeigt ist.

• Leber (≤ 28 Tage vor C1D1):

  • Gesamtbilirubin < 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit indirekter Hyperbilirubinämie aufgrund von Hämolyse oder mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin < 5 × ULN sein sollte
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN.

• Nieren (innerhalb von 28 Tagen vor C1D1):

  • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 20 ml/min unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) × Masse (kg)/(72 × Kreatinin mg/dL), multipliziert mit 0,85, wenn die Patientin weiblich ist] ODER

    • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben (≤ 3 Tage vor C1D1).
    • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 Verhütungsmethoden anzuwenden (einschließlich 1 hochwirksame und 1 wirksame Verhütungsmethode, wie in Abschnitt 7.4 definiert).
    • Männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.
    • Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, einschließlich Ruxolitinib oder anderen experimentellen Wirkstoffen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
    • In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einer SINE-Verbindung, einschließlich Selinexor.
• BSA < 1,4 m2 zu Beginn, berechnet nach der Dubois- oder Mosteller-Methode.
• Unkontrollierte aktive Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert ≤ 1 Woche vor C1D1. Patienten mit prophylaktischen Antibiotika oder mit einer kontrollierten Infektion ≤ 1 Woche vor C1D1 sind akzeptabel.
• Bestrahlung, Chemotherapie, Immuntherapie oder andere Krebstherapien (einschließlich Prüftherapien) ≤ 2 Wochen.
• Ruxolitinib oder andere JAK1/2-Inhibitoren ≤ mindestens 3 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor C1D1.
• Größere Operation ≤ 4 Wochen vor C1D1.
• Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) oder Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen ist.
• Jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, Tabletten zu schlucken, oder jede aktive gastrointestinale Dysfunktion, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Funktionsstörung des Organsystems oder schwerwiegende psychiatrische, medizinische oder andere Zustände/Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen könnten, eine Einverständniserklärung, Sicherheit oder Einhaltung des Protokolls abzugeben.
• Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen.
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.3 beschrieben. Nach Absetzen verbotener Medikamente ist vor Beginn der Studienbehandlung eine Auswaschphase erforderlich (die Dauer der Auswaschphase muss der klinischen Indikation entsprechen, z. B. mindestens fünf Halbwertszeiten).
• Probanden, die stillen und nicht bereit sind, während des Studiums aufzuhören