Selinexor nella mielofibrosi refrattaria o intollerante agli inibitori JAK1/2 (ESSENTIAL)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnosi di mielofibrosi primaria (PMF), trombocitosi post-essenziale (PET-MF) o post-policitemia vera (PPV-MF).
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.

• Trattamento precedente con ruxolitinib o qualsiasi inibitore sperimentale di JAK1/2 con uno o più dei seguenti:

  un. Risposta inadeguata dopo ≥ 3 mesi di trattamento definita da: i. Milza palpabile ≥ 10 cm al di sotto del margine sottocostale sinistro all'esame obiettivo alla visita di screening OPPURE ii. Milza palpabile ≥ 5 cm al di sotto del margine subcostale sinistro all'esame obiettivo alla visita di screening E sintomi attivi di MF alla visita di screening presenza definita di 1 punteggio dei sintomi ≥ 5 o due punteggi dei sintomi ciascuno ≥ 3 utilizzando il Modulo dei sintomi di screening (Appendice 6 ) b. Intolleranza a ruxolitinib e/o altri inibitori JAK1/2 a causa di qualsiasi evento avverso non ematologico di grado ≥ 3 o qualsiasi evento avverso di grado ≥ 2 che richieda l'interruzione del trattamento E milza palpabile ≥ 5 cm sotto il margine sottocostale sinistro all'esame obiettivo alla visita di screening.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico (≤ 7 giorni prima di C1D1):

    • Conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500/mm3
    • Emoglobina ≥ 7 g/dL
    • Conta piastrinica ≥ 30.000/mm3

Per i pazienti che ricevono trasfusioni e supporto del fattore di crescita, devono essere osservati i seguenti ritardi tra l'ultima somministrazione e le valutazioni di screening di laboratorio ematologico:

• Per il supporto del fattore di crescita ematopoietico (inclusi eritropoietina, darbepoetina, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi [GM-CSF] e stimolatori piastrinici [ad esempio, eltrombopag, romiplostim o interleuchina-11] ): almeno 2 settimane.

Il supporto del fattore di crescita, le trasfusioni di RBC e/o piastrine sono consentite come clinicamente indicato dalle linee guida istituzionali durante lo studio.

• Epatico (≤ 28 giorni prima di C1D1):

  • Bilirubina totale < 1,5 × ULN tranne nei pazienti con iperbilirubinemia indiretta dovuta a emolisi o con sindrome di Gilbert dove la bilirubina totale deve essere < 5 × ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 × ULN.

• Renale (entro 28 giorni prima di C1D1):

  • Clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 20 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140-Età) × Massa (kg)/(72 × creatinina mg/dL), moltiplicare per 0,85 se il paziente è di sesso femminile] OPPURE

    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (≤ 3 giorni prima di C1D1).
    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (inclusi 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace come definito nella sezione 7.4)
    • I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con una donna in età fertile.
    • Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente incluso ruxolitinib o altri agenti sperimentali, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
    • In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a un composto SINE, incluso selinexor.
• BSA < 1,4 m2 al basale, calcolata con i metodi Dubois o Mosteller.
• Infezione attiva incontrollata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici ≤ 1 settimana prima di C1D1. Sono accettabili i pazienti in profilassi antibiotica o con un'infezione controllata ≤ 1 settimana prima di C1D1.
• Radiazioni, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale (comprese le terapie sperimentali) ≤ 2 settimane.
• Ruxolitinib o altri inibitori JAK1/2 ≤ almeno 3 giorni o 5 emivite prima di C1D1.
• Chirurgia maggiore ≤ 4 settimane prima di C1D1.
• Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C o per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B.
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che interferisce con la capacità del paziente di deglutire le compresse o qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, disfunzione del sistema di organi o condizioni/situazioni psichiatriche, mediche o di altro tipo gravi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la capacità di un paziente di dare il consenso informato, la sicurezza o il rispetto del protocollo.
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto.
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.3. Dopo l'interruzione dei farmaci proibiti, è necessario un periodo di sospensione prima di iniziare il trattamento in studio (la durata della sospensione deve essere quella clinicamente indicata, ad esempio almeno cinque emivite).
• Soggetti che allattano al seno e non vogliono smettere durante lo studio