Selinexor dans la myélofibrose réfractaire ou intolérante aux inhibiteurs de JAK1/2 (ESSENTIAL)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnostic de myélofibrose primaire (PMF), post-thrombocytose essentielle (PET-MF) ou post-polyglobulie vraie (PPV-MF).
• Espérance de vie ≥ 6 mois.

• Traitement antérieur par ruxolitinib ou tout inhibiteur expérimental de JAK1/2 avec un ou plusieurs des éléments suivants :

  un. Réponse inadéquate après ≥ 3 mois de traitement définie par : i. Rate palpable ≥ 10 cm sous le rebord sous-costal gauche à l'examen physique lors de la visite de dépistage OU ii. Rate palpable ≥ 5 cm sous le rebord sous-costal gauche lors de l'examen physique lors de la visite de dépistage ET symptômes actifs de MF lors de la visite de dépistage définis présence d'un score de symptômes ≥ 5 ou de deux scores de symptômes chacun ≥ 3 à l'aide du formulaire de dépistage des symptômes (annexe 6 ) B. Intolérance au ruxolitinib et/ou à d'autres inhibiteurs de JAK1/2 en raison de tout EI non hématologique de grade ≥ 3 ou de tout EI de grade ≥ 2 nécessitant l'arrêt du traitement ET rate palpable ≥ 5 cm sous la marge sous-costale gauche lors de l'examen physique lors de la visite de sélection.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hématologique (≤ 7 jours avant C1D1) :

    • Nombre total de globules blancs (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hémoglobine ≥ 7 g/dL
    • Numération plaquettaire ≥ 30 000/mm3

Pour les patients recevant une transfusion et un soutien en facteur de croissance, les délais suivants doivent être observés entre la dernière administration et les évaluations de dépistage en laboratoire hématologique :

• Pour le soutien du facteur de croissance hématopoïétique (y compris l'érythropoïétine, la darbépoétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF] et les stimulateurs plaquettaires [par exemple, eltrombopag, romiplostim ou interleukine-11] ): au moins 2 semaines.

Le soutien du facteur de croissance, les transfusions de globules rouges et / ou de plaquettes sont autorisés selon les directives cliniques de l'établissement pendant l'étude.

• Hépatique (≤ 28 jours avant C1D1) :

  • Bilirubine totale < 1,5 × LSN sauf chez les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte due à une hémolyse ou un syndrome de Gilbert où la bilirubine totale doit être < 5 × LSN
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 × LSN.

• Rénal (dans les 28 jours précédant C1D1) :

  • Clairance estimée de la créatinine (ClCr) ≥ 20 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault [(140-Age) × Masse (kg)/(72 × créatinine mg/dL), multiplier par 0,85 si le patient est une femme] OU

    • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (≤ 3 jours avant C1D1).
    • Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude (dont 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace, telles que définies à la rubrique 7.4)
    • Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer.
    • Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à tout traitement antérieur, y compris le ruxolitinib ou d'autres agents expérimentaux, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien.
    • Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à un composé SINE, y compris le selinexor.
• Surface corporelle < 1,4 m2 au départ, calculée par les méthodes Dubois ou Mosteller.
• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques ≤ 1 semaine avant C1D1. Les patients sous antibiothérapie prophylactique ou avec une infection contrôlée ≤ 1 semaine avant C1D1 sont acceptables.
• Radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse (y compris les thérapies expérimentales) ≤ 2 semaines.
• Ruxolitinib ou autres inhibiteurs de JAK1/2 ≤ au moins 3 jours ou 5 demi-vies avant C1D1.
• Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant C1D1.
• Infection active connue par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C ou l'antigène de surface du virus de l'hépatite B.
• Tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif interférant avec la capacité du patient à avaler les comprimés, ou tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif pouvant interférer avec l'absorption du traitement à l'étude.
• Toute maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement du système organique ou affection/situation psychiatrique, médicale ou autre grave qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé, sa sécurité ou son respect du protocole.
• Contre-indication à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien.
• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.3. Suite à l'arrêt des médicaments interdits, une période de sevrage est nécessaire avant de commencer le traitement de l'étude (la durée du sevrage doit être telle qu'indiquée cliniquement, par exemple au moins cinq demi-vies).
• Sujets qui allaitent et ne veulent pas s'arrêter pendant l'étude