Selinexor i myelofibrose refraktær eller intolerant overfor JAK1/2-hemmere (ESSENTIAL)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Diagnose av primær myelofibrose (PMF), post-essensiell trombocytose (PET-MF) eller post-polycytemia vera (PPV-MF).
• Forventet levealder ≥ 6 måneder.

• Tidligere behandling med ruxolitinib eller en eksperimentell JAK1/2-hemmer med ett eller flere av følgende:

  en. Utilstrekkelig respons etter å ha vært på ≥ 3 måneders behandling definert av: i. Palpabel milt ≥ 10 cm under venstre subkostal margin ved fysisk undersøkelse ved screeningbesøket ELLER ii. Palpabel milt ≥ 5 cm under venstre subkostal margin ved fysisk undersøkelse ved screeningbesøket OG aktive symptomer på MF ved screeningbesøket definerte tilstedeværelse av 1 symptomskår på ≥ 5 eller to symptomskår hver av ≥ 3 ved bruk av screeningsymptomerskjemaet (vedlegg 6) ) b. Intolerant overfor ruxolitinib og/eller andre JAK1/2-hemmere på grunn av grad ≥ 3 ikke-hematologiske bivirkninger av eller grad ≥ 2 AE som krever seponering av behandlingen OG palpabel milt ≥ 5 cm under venstre subkostal margin ved fysisk undersøkelse ved screeningbesøket.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk (≤ 7 dager før C1D1):

    • Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobin ≥ 7 g/dL
    • Blodplateantall ≥ 30 000/mm3

For pasienter som mottar transfusjon og vekstfaktorstøtte, må følgende forsinkelser observeres mellom siste administrering og hematologiske laboratoriescreeningsvurderinger:

• For hematopoetisk vekstfaktorstøtte (inkludert erytropoietin, darbepoetin, granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF] og blodplatestimulatorer [f.eks. eltrombopag, romiplostim eller interleukin-11] ): minst 2 uker.

Vekstfaktorstøtte, RBC og/eller blodplatetransfusjoner er tillatt som klinisk indisert i henhold til institusjonelle retningslinjer under studien.

• Hepatisk (≤ 28 dager før C1D1):

  • Total bilirubin < 1,5 × ULN bortsett fra hos pasienter med indirekte hyperbilirubinemi på grunn av hemolyse eller med Gilberts syndrom der total bilirubin bør være < 5 × ULN
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN.

• Nyre (innen 28 dager før C1D1):

  • Estimert kreatininclearance (CrCl) ≥ 20 ml/min ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen [(140-alder) × masse (kg)/(72 × kreatinin mg/dL), multipliser med 0,85 hvis pasienten er kvinne] ELLER

    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (≤ 3 dager før C1D1).
    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke 2 prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (inkludert 1 svært effektiv og 1 effektiv prevensjonsmetode som definert i pkt. 7.4)
    • Mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder.
    • Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger inkludert ruxolitinib eller andre eksperimentelle midler med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
    • Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for en SINE-forbindelse, inkludert selinexor.
• BSA < 1,4 m2 ved baseline, beregnet etter Dubois- eller Mosteller-metodene.
• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler ≤ 1 uke før C1D1. Pasienter på profylaktisk antibiotika eller med kontrollert infeksjon ≤ 1 uke før C1D1 er akseptable.
• Stråling, kjemoterapi, immunterapi eller annen kreftbehandling (inkludert undersøkelsesbehandlinger) ≤ 2 uker.
• Ruxolitinib eller andre JAK1/2-hemmere ≤ minst 3 dager eller 5 halveringstider før C1D1.
• Større operasjon ≤ 4 uker før C1D1.
• Kjent aktiv hepatitt A, B eller C infeksjon; eller kjent for å være positiv for hepatitt C virus ribonukleinsyre (RNA) eller hepatitt B virus overflateantigen.
• Enhver aktiv gastrointestinal dysfunksjon som forstyrrer pasientens evne til å svelge tabletter, eller enhver aktiv gastrointestinal dysfunksjon som kan forstyrre absorpsjonen av studiebehandlingen.
• Enhver livstruende sykdom, organsystemdysfunksjon eller alvorlige psykiatriske, medisinske eller andre tilstander/situasjoner som etter etterforskerens mening kan kompromittere en pasients evne til å gi informert samtykke, sikkerhet eller overholdelse av protokollen.
• Kontraindikasjon til noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene.
• Personer som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.3. Etter seponering av forbudte medisiner er det nødvendig med en utvaskingsperiode før studiebehandlingen starter (varigheten av utvaskingen må være som klinisk indisert, f.eks. minst fem halveringstider).
• Forsøkspersoner som ammer og ikke vil slutte mens de er på studiet