Selinexor en mielofibrosis refractaria o intolerante a los inhibidores de JAK1/2 (ESSENTIAL)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Diagnóstico de mielofibrosis primaria (PMF), trombocitosis post-esencial (PET-MF) o post-policitemia vera (PPV-MF).
• Esperanza de vida ≥ 6 meses.

• Tratamiento previo con ruxolitinib o cualquier inhibidor experimental de JAK1/2 con uno o más de los siguientes:

  una. Respuesta inadecuada después de ≥ 3 meses de tratamiento definida por: i. Bazo palpable ≥ 10 cm por debajo del margen subcostal izquierdo en el examen físico en la visita de selección O ii. Bazo palpable ≥ 5 cm por debajo del margen subcostal izquierdo en el examen físico en la visita de selección Y síntomas activos de MF en la visita de selección definió la presencia de 1 puntuación de síntomas de ≥ 5 o dos puntuaciones de síntomas cada una de ≥ 3 utilizando el Formulario de síntomas de detección (Apéndice 6 ) b. Intolerante a ruxolitinib y/u otros inhibidores de JAK1/2 debido a cualquier EA no hematológico de grado ≥ 3 o cualquier EA de grado ≥ 2 que requiera la interrupción del tratamiento Y bazo palpable ≥ 5 cm por debajo del margen subcostal izquierdo en el examen físico en la visita de selección.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • Hematológico (≤ 7 días antes de C1D1):

    • Recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 1000/mm3
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500/mm3
    • Hemoglobina ≥ 7 g/dL
    • Recuento de plaquetas ≥ 30.000/mm3

Para los pacientes que reciben transfusión y apoyo con factor de crecimiento, se deben observar los siguientes retrasos entre la última administración y las evaluaciones de detección de laboratorio hematológico:

• Para el apoyo del factor de crecimiento hematopoyético (incluidos eritropoyetina, darbepoetina, factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos [GM-CSF] y estimuladores de plaquetas [p. ej., eltrombopag, romiplostim o interleucina-11] ): al menos 2 semanas.

Se permite el apoyo con factor de crecimiento, las transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas según lo indicado clínicamente según las pautas institucionales durante el estudio.

• Hepático (≤ 28 días antes de C1D1):

  • Bilirrubina total < 1,5 × ULN excepto en pacientes con hiperbilirrubinemia indirecta debida a hemólisis o con síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina total debe ser < 5 × ULN
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 × LSN.

• Renal (dentro de los 28 días anteriores a C1D1):

  • Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥ 20 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-Edad) × Masa (kg)/(72 × creatinina mg/dL), multiplicar por 0,85 si el paciente es mujer] O

    • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (≤ 3 días antes de C1D1).
    • Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio (incluido 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método anticonceptivo efectivo según se define en la sección 7.4).
    • Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.
    • Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, incluido ruxolitinib u otros agentes experimentales, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
    • Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a un compuesto SINE, incluido el selinexor.
• BSA < 1,4 m2 en la línea base, calculado por los métodos de Dubois o Mosteller.
• Infección activa no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos ≤ 1 semana antes de C1D1. Se aceptan pacientes con antibióticos profilácticos o con una infección controlada ≤ 1 semana antes de C1D1.
• Radiación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer (incluidas las terapias en investigación) ≤ 2 semanas.
• Ruxolitinib u otros inhibidores de JAK1/2 ≤ al menos 3 días o 5 semividas antes de C1D1.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de C1D1.
• Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C o el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
• Cualquier disfunción gastrointestinal activa que interfiera con la capacidad del paciente para tragar comprimidos, o cualquier disfunción gastrointestinal activa que pueda interferir con la absorción del tratamiento del estudio.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, disfunción del sistema orgánico o condiciones/situaciones psiquiátricas, médicas o de otro tipo graves que, en opinión del investigador, podrían comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado, la seguridad o el cumplimiento del protocolo.
• Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo.
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.3. Después de la interrupción de los medicamentos prohibidos, se requiere un período de lavado antes de iniciar el tratamiento del estudio (la duración del lavado debe ser la indicada clínicamente, por ejemplo, al menos cinco vidas medias).
• Sujetos que están amamantando y no quieren dejar de hacerlo mientras están en estudio