DKN-01:n esto pitkälle edenneessä maksasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ambulatoriset mies- tai naispotilaat ≥ 18 vuotta
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi (joko primaarisella kirurgisella näytteellä tai biopsialla uusiutumisen varalta) pitkälle edennyt tai toistuva HCC-diagnoosi histopatologisten löydösten perusteella.
• Kasvainkudos on pakollinen hoitoa edeltävään arviointiin (perustaso) (mieluiten tuore biopsia 4 viikon seulonta-ajan aikana). Arkistoitu näyte hyväksytään vain, jos se on ≤ 6 kuukautta vanha. Perustason kasvainbiopsianäytteiden on oltava saatavilla ennen ensimmäistä DKN-01-annosta.
• Kasvainkudos (FFPE) on vastaanotettava keskushistopatologiseen laboratorioon korrelatiivisia tutkimuksia varten (hienoja neulaaspiraatioita ja luumetastaasinäytteitä ei hyväksytä).
• Potilaat, joilla on aktivoitu WNT/β-kateniinisignalointi, joka on tunnistettu glutamiinisyntetaasivärjäyksellä (korkea positiivinen värjäys kasvainkudoksessa) hyväksytyssä laboratoriossa. Positiivinen värjäys on varmistettava ennen ensimmäistä DKN-01-annosta.
• Child-Pugh-pisteet <7 (Child-Pugh-luokka A).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaiheen C-sairaus tai BCLC-vaiheen B-sairaus, jota ei voida suorittaa resektiossa, lokoregionaalisessa terapiassa tai jotka eivät kestä paikallista alueellista hoitoa.
• Ainakin yksi kasvainleesio, joka on mitattavissa radiografisella kuvantamisella mRECIST:n määrittämänä HCC:lle, jota ei ole aiemmin hoidettu paikallisilla hoidoilla.
• Alueelliset hoidot tai sädehoito on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen perusskannausta. Kaikki myrkylliset vaikutukset > luokka 1 (NCI CTCAE v5.0), jotka liittyvät aikaisempaan HCC-hoitoon, on ratkaistava. Palliatiivinen sädehoito oireiden hallintaan on hyväksyttävää, eikä samalle vauriolle ole suunniteltu lisäsädehoitoa. (kuten luumetastaasien ei pitäisi olla RECISTin kohteena).
• ECOG-suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1.
• Arvioitu elinajanodote on tutkijan arvion mukaan vähintään 3 kuukautta.
• Tautivapaa aktiivisista toissijaisista tai aiemmista pahanlaatuisista kasvaimista ≥2 vuoden ajan, lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettuja tyvisolukarsinoomaa, ihon okasolusyöpää tai kohdunkaulan tai rintojen in situ -syöpää.

• Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on ei-virus-HCC tai jos heillä on HBV-HCC tai HCV-HCC, joka määritellään seuraavasti:

  • HBV-HCC: Ratkaistu HBV-infektio (osoituksena on havaittava HBV-pinnan vasta-aine, havaittava HBV-ydinvasta-aine, havaitsematon HBV-DNA ja havaitsematon HBV-pinta-antigeeni) tai krooninen HBV-infektio (osoituksena on havaittava HBV-pinta-antigeeni tai HBV-DNA). Potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio, HBV-DNA:n on oltava < 2000 IU/ml, ja heidän tulee saada viruslääkitystä.
  • HCV-HCC: Aktiivinen tai parantunut HCV-infektio, jonka osoittaa havaittava HCV-RNA tai vasta-aine

• Hyväksyttävä maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN).
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤5 × ULN.

• Hyväksyttävä munuaisten toiminta:

  o Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min käyttämällä Cockcroft- ja Gault-menetelmää (Cockroft ja Gault 1976).

• Hyväksyttävä hematologinen tila:

  • Neutrofiiligranulosyytti ≥1500 solua/μl.
  • Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl (siirto sallittu 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta).
  • Verihiutalemäärä ≥75 000 solua/μl.

• Hyväksyttävä hyytymistila:

  o INR ≤ 1,7 eikä aktiivista verenvuotoa (eli ei kliinisesti merkittävää verenvuotoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Naishenkilöt, jotka ovat postmenopausaalisilla (määritelty spontaani amenorrea vähintään vuoden ajan) tai pysyvästi steriloituja (esim. kahdenvälinen munanpoisto, kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia) voivat osallistua tutkimukseen, eikä heidän tarvitse käyttää mitään ehkäisyä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP, naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällinen, kuukautisten jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä DKN-01-annosta. Raskaustestin herkkyyden tulee olla vähintään 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ja lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 18 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten:

  • yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen
  • pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen, injektoitava, implantoitava
  • kohdunsisäinen laite (IUD)
  • kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • kahdenvälinen munanjohtimen tukos
  • kumppani, jolle on tehty vasektomia (lääkärinarviointi on oltava paikalla ja tehtävä)
  • seksuaalisesta pidättymisestä, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa
• Säännöllinen raittius (kalenteri, symptotermiset, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus (coitus interruptus), vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorreamenetelmä (LAM) eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tule käyttää yhdessä.
• Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään ehkäisyä (kondomi, ehkäisy ei-raskaana oleville WOCBP-kumppanille) kumppaniensa kanssa koko tutkimuksen ajan ja 18 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostuttava ilmoittamaan tutkijalle, jos vastaava kumppani tulee raskaaksi. tänä aikana
• Annettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
• Potilaan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne, merkitys ja yksilölliset seuraukset.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita, joilla on seuraava maksasolusyövän histologia, ei voida ottaa mukaan: fibrolamellaarinen syöpä tai seka-hepatosellulaarinen kolangiokarsinooma.
• New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana tai epästabiili rytmihäiriö.
• Erityiset sydämen edellytykset: Fridericia-korjattu QT-aika (QTcF) > 470 ms (nainen) tai > 450 ms (mies) tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Mikä tahansa EKG-poikkeavuus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen; potilaat, joilla on sydämentahdistin ja joiden QTc ei ole luotettava mitta, vaativat kardiologin arvioinnin, jotta voidaan sulkea pois rinnakkaiset sydänsairaudet, jotka estäisivät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
• Aktiiviset, hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
• Tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) positiivinen,
• Aiemmat suuret elinsiirrot (eli sydän, keuhkot, maksa tai munuaiset).
• Aiemmat autologiset/allogeeniset luuytimensiirrot.
• Vakava ei-pahanlaatuinen sairaus, joka voi tutkijan ja/tai sponsorin mielestä vaarantaa protokollan tavoitteet.
• Raskaus tai imetys.
• Suuret kirurgiset toimenpiteet, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista (pienet toimenpiteet 1 viikon sisällä)
• Aiempi lonkan osteonekroosi tai merkkejä luun rakenteellisista poikkeavuuksista proksimaalisessa reisiluun magneettikuvauksessa (MRI), jotka ovat oireellisia ja kliinisesti merkittäviä. Lonkkanivelen rappeuttavat muutokset eivät ole poissulkevia. Oireettomien potilaiden seulonta ei ole tarpeen.
• Oireinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai etäpesäke. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia edellyttäen, että heidän sairautensa on radiografisesti stabiili, oireeton ja he eivät tällä hetkellä saa kortikosteroideja ja/tai kouristuslääkkeitä. Oireettomat potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät ole tarpeen.
• Tunnettu osteoblastinen luumetastaasi. Oireettomat potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut metastaattisia luuvaurioita, eivät ole tarpeen.
• Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka vaarantaisivat kokeen asianmukaisen ja asianmukaisen loppuun saattamisen.
• Tromboottiset tai emboliset tapahtumat (paitsi HCC-tuumoritukos <pVT4) viimeisen 6 kuukauden aikana (mukaan lukien aivoverenkiertohäiriöt)
• Todisteet portaaliverenpaineesta, johon liittyy ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuja viimeisen 6 kuukauden aikana
• Potilaat, joilla on porttilaskimotromboosi = pVT4