Inhibice DKN-01 u pokročilé rakoviny jater

Kritéria pro zařazení:

• Ambulantní pacienti muži nebo ženy ≥ 18 let
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu (buď primárním chirurgickým vzorkem nebo biopsií pro recidivu) pokročilého stadia nebo rekurentní diagnózu HCC na základě histopatologického nálezu.
• Nádorová tkáň je povinná pro hodnocení před léčbou (základní hodnota) (upřednostňuje se čerstvá biopsie během 4týdenního screeningu). Archivovaný vzorek je přijatelný, pouze pokud je ≤ 6 měsíců starý. Před první dávkou DKN-01 musí být k dispozici výchozí vzorky biopsie nádoru.
• Nádorová tkáň (FFPE) musí být přijata centrální histopatologickou laboratoří pro korelační studie (aspirace tenkou jehlou a vzorky kostních metastáz nejsou přijatelné).
• Pacienti s aktivovanou signalizací WNT/β-catenin identifikovanou barvením glutamin syntetázou (vysoce pozitivní barvení v nádorové tkáni) schválenou laboratoří. Pozitivní barvení musí být potvrzeno před první dávkou DKN-01.
• Child-Pugh skóre <7 (Child-Pugh třída A).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Onemocnění stadia C nebo BCLC onemocnění stadia B nepodléhající resekci, lokoregionální terapii nebo refrakterní k lokoregionální terapii.
• Alespoň jedna nádorová léze měřitelná na radiografickém zobrazení podle definice mRECIST pro HCC, která nebyla dříve léčena lokoregionálními terapiemi.
• Lokoregionální terapie nebo radiační terapie musí být dokončeny nejméně 4 týdny před základním skenováním. Všechny toxické účinky > stupeň 1 (NCI CTCAE v5.0) související s předchozí léčbou HCC musí být vyřešeny. Paliativní radioterapie pro symptomatickou kontrolu je přijatelná a žádná další radioterapie pro stejnou lézi se neplánuje. (jako kostní metastázy by neměly být cílem pro RECIST).
• Stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.
• Odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce, podle úsudku vyšetřovatele.
• Bez onemocnění aktivních druhých/sekundárních nebo předchozích malignit po dobu ≥ 2 let s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu.

• Pacienti jsou způsobilí k zařazení, pokud mají nevirový HCC, nebo pokud mají HBV-HCC nebo HCV-HCC definované takto:

  • HBV-HCC: Vyřešená infekce HBV (jak dokazuje detekovatelná povrchová protilátka HBV, detekovatelná jádrová protilátka HBV, nedetekovatelná HBV DNA a nedetekovatelný povrchový antigen HBV) nebo chronická infekce HBV (jak dokazuje detekovatelný povrchový antigen HBV nebo HBV DNA). Pacienti s chronickou infekcí HBV musí mít HBV DNA < 2000 IU/ml a musí být na antivirové léčbě.
  • HCV-HCC: Aktivní nebo vyřešená HCV infekce, jak je prokázáno detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou

• Přijatelná funkce jater:

  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN).
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤5 × ULN.

• Přijatelné funkce ledvin:

  o Vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min za použití Cockcroftovy a Gaultovy metody (Cockroft a Gault 1976).

• Přijatelný hematologický stav:

  • Neutrofilní granulocyt ≥1500 buněk/μl.
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (transfuze povolena do 30 dnů od vstupu do studie).
  • Počet krevních destiček ≥75 000 buněk/μl.

• Přijatelný stav koagulace:

  o INR ≤ 1,7 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné klinicky významné krvácení během 14 dnů před první dávkou studijní terapie

• Ženy, které jsou po menopauze (definované jako spontánní amenorea po dobu alespoň jednoho roku) nebo trvale sterilizované (např. bilaterální ooforektomie, hysterektomie, bilaterální salpingektomie) se mohou zúčastnit studie a nemusí používat žádnou antikoncepci.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP, žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. fertilní, po menarche a do doby, než se stanou postmenopauzální) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou DKN-01. Minimální citlivost těhotenského testu musí být 25 IU/L nebo ekvivalentních jednotek HCG.

• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou a lékařsky uznávanou metodu antikoncepce během hodnocení a 18 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, jako například:

  • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální
  • pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční, implantovatelná
  • nitroděložní tělísko (IUD)
  • intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • bilaterální tubární okluze
  • partner po vasektomii (musí být přítomno a provedeno lékařské vyšetření)
  • sexuální abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu
• Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey (LAM) nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský a mužský kondom by se neměly používat společně.
• Sexuálně aktivní muži musí být ochotni používat antikoncepci (kondom, antikoncepce pro netěhotnou partnerku WOCBP) se svými partnerkami po celou dobu studie a po dobu 18 měsíců po poslední dávce studovaného léku a souhlasit s informováním zkoušejícího, pokud příslušná partnerka otěhotní během této doby
• Poskytnutý písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Schopnost pacienta porozumět podstatě, významu a individuálním důsledkům klinického hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s následující histologií hepatocelulárního karcinomu nejsou způsobilí pro zařazení: fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom.
• Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní arytmie.
• Specifické srdeční předpoklady: Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži), nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT. Jakákoli abnormalita EKG, která by podle názoru zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii; pacienti s kardiostimulátorem, kde QTc není spolehlivým měřítkem, budou vyžadovat vyšetření kardiologem, aby se vyloučila souběžná srdeční onemocnění, která by bránila bezpečné účasti ve studii.
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce do 7 dnů od vstupu do studie vyžadující systémovou léčbu.
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV),
• Historie transplantace velkých orgánů (tj. srdce, plíce, játra nebo ledviny).
• Autologní/alogenní transplantace kostní dřeně v anamnéze.
• Závažné nezhoubné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu.
• Těhotenství nebo kojení.
• Velké chirurgické výkony, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů před zahájením léčby (menší výkony do 1 týdne)
• Anamnéza osteonekrózy kyčle nebo známky strukturálních kostních abnormalit v proximálním femuru při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), které jsou symptomatické a klinicky významné. Degenerativní změny kyčelního kloubu nejsou vylučující. Screening asymptomatických pacientů není nutný.
• Symptomatická malignita nebo metastáza centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou vhodní za předpokladu, že jejich onemocnění je rentgenově stabilní, asymptomatické a v současné době nedostávají kortikosteroidy a/nebo antikonvulziva. Screening asymptomatických pacientů bez metastáz do CNS v anamnéze není vyžadován.
• Známá osteoblastická kostní metastáza. Screening asymptomatických pacientů bez anamnézy metastatických kostních lézí není vyžadován.
• Zdravotní nebo psychologický stav, který by ohrozil adekvátní a řádné dokončení soudního procesu.
• Trombotické nebo embolické příhody (kromě nádorového trombu HCC <pVT4) během posledních 6 měsíců (včetně cerebrovaskulárních příhod)
• Důkaz portální hypertenze s krvácivými jícnovými nebo žaludečními varixy během posledních 6 měsíců
• Pacienti s trombózou portální žíly = pVT4