Inhibición de DKN-01 en cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes ambulatorios masculinos o femeninos ≥ 18 años
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado (ya sea por muestra quirúrgica primaria o biopsia por recurrencia) de etapa avanzada o diagnóstico recurrente de CHC según los hallazgos histopatológicos.
• El tejido tumoral es obligatorio para la evaluación previa al tratamiento (línea de base) (se prefiere una biopsia fresca durante el tiempo de evaluación de 4 semanas). La muestra archivada solo es aceptable si tiene ≤ 6 meses. Las muestras de biopsia tumoral de referencia deben estar disponibles antes de la primera dosis de DKN-01.
• El tejido tumoral (FFPE) debe recibirse en el laboratorio central de histopatología para estudios correlativos (no se aceptan muestras de metástasis óseas ni de aspiración con aguja fina).
• Pacientes con señalización de WNT/β-catenina activada identificada por tinción de glutamina sintetasa (tinción altamente positiva en tejido tumoral) por un laboratorio aprobado. La tinción positiva debe confirmarse antes de la primera dosis de DKN-01.
• Puntuación Child-Pugh <7 (Child-Pugh Clase A).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Enfermedad en estadio C o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de resección, terapia locorregional o refractaria a la terapia locorregional.
• Al menos una lesión tumoral medible en imágenes radiográficas según lo definido por mRECIST para HCC que no haya sido tratado previamente con terapias locorregionales.
• Las terapias locorregionales o la radioterapia deben completarse al menos 4 semanas antes de la exploración inicial. Todos los efectos tóxicos > grado 1 (NCI CTCAE v5.0) relacionados con cualquier tratamiento previo para CHC deben resolverse. La radioterapia paliativa para el control de los síntomas es aceptable y no se prevé radioterapia adicional para la misma lesión. (como las metástasis óseas no deberían ser objetivos para RECIST).
• Estado funcional (PS) ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses, a juicio del Investigador.
• Sin enfermedad de neoplasias malignas segundas/secundarias o previas activas durante ≥2 años, con la excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama actualmente tratado.

• Los pacientes son elegibles para inscribirse si tienen CHC no viral, o si tienen CHC-VHB o CHC-VHC definidos de la siguiente manera:

  • HBV-HCC: Infección por HBV resuelta (evidenciada por anticuerpos de superficie de HBV detectables, anticuerpos centrales de HBV detectables, ADN de HBV indetectable y antígeno de superficie de HBV indetectable) o infección crónica por HBV (evidenciada por antígeno de superficie de HBV detectable o ADN de HBV). Los pacientes con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB < 2000 UI/mL y deben estar en terapia antiviral.
  • VHC-HCC: Infección por VHC activa o resuelta como lo demuestra el ARN o anticuerpos detectables del VHC

• Función hepática aceptable:

  • Bilirrubina total ≤2,0 × límite superior normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 × LSN.

• Función renal aceptable:

  o Depuración de creatinina calculada ≥50 ml/min utilizando el método de Cockcroft y Gault (Cockroft y Gault 1976).

• Estado hematológico aceptable:

  • Granulocitos de neutrófilos ≥1500 células/μl.
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (transfusión permitida dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio).
  • Recuento de plaquetas ≥75.000 células/μl.

• Estado de coagulación aceptable:

  o INR ≤ 1,7 y sin sangrado activo (es decir, sin sangrado clínicamente significativo en los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio)

• Sujetos femeninos posmenopáusicos (definidos como amenorrea espontánea durante al menos un año) o esterilizados permanentemente (p. ooforectomía bilateral, histerectomía, salpingectomía bilateral) pueden participar en el ensayo y no están obligados a utilizar ningún método anticonceptivo.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, una mujer se considera fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de DKN-01. La sensibilidad mínima de la prueba de embarazo debe ser de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG.

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a practicar un método anticonceptivo altamente eficaz y médicamente aceptado durante el ensayo y durante los 18 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como uno que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como por ejemplo:

  • anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmico
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable
  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada (la evaluación médica debe estar presente y realizada)
  • abstinencia sexual cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto
• La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, post-ovulación), la abstinencia (coitus interruptus), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia (LAM) no son métodos anticonceptivos aceptables. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.
• Los sujetos masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos (preservativos, anticonceptivos para parejas WOCBP no embarazadas) con sus parejas durante todo el estudio y durante 18 meses después de la última dosis del fármaco del estudio y aceptar informar al investigador si la pareja respectiva queda embarazada. durante este tiempo
• Proporcionó consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Capacidad del paciente para comprender la naturaleza, la importancia y las consecuencias individuales del ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con la siguiente histología de cáncer hepatocelular no son elegibles para la inscripción: carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
• Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia inestable.
• Precondiciones cardíacas específicas: intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres), o antecedentes de síndrome de QT largo congénito. Cualquier anormalidad en el ECG que, en opinión del Investigador, impediría una participación segura en el estudio; los pacientes con marcapasos en los que el intervalo QTc no sea una medida fiable requerirán una evaluación por parte de un cardiólogo para excluir enfermedades cardíacas coexistentes que prohibirían una participación segura en el estudio.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas, no controladas, dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio que requieren terapia sistémica.
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
• Antecedentes de trasplante de órganos importantes (es decir, corazón, pulmones, hígado o riñón).
• Antecedentes de trasplante autólogo/alogénico de médula ósea.
• Enfermedad grave no maligna que pueda comprometer los objetivos del protocolo a juicio del Investigador y/o Promotor.
• Embarazo o lactancia.
• Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento (procedimientos menores dentro de 1 semana)
• Antecedentes de osteonecrosis de la cadera o evidencia de anomalías óseas estructurales en el fémur proximal en una resonancia magnética (RM) que son sintomáticas y clínicamente significativas. Los cambios degenerativos de la articulación de la cadera no son excluyentes. No se requiere cribado de pacientes asintomáticos.
• Neoplasia maligna o metástasis sintomática del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles siempre que su enfermedad sea estable radiográficamente, asintomática y que actualmente no estén recibiendo corticosteroides y/o anticonvulsivos. No se requiere la detección de pacientes asintomáticos sin antecedentes de metástasis en el SNC.
• Metástasis ósea osteoblástica conocida. No se requiere el cribado de pacientes asintomáticos sin antecedentes de lesiones óseas metastásicas.
• Condiciones médicas o psicológicas que comprometan la adecuada y ordenada realización del juicio.
• Eventos trombóticos o embólicos (excepto trombo tumoral CHC <pVT4) en los últimos 6 meses (incluyendo accidentes cerebrovasculares)
• Evidencia de hipertensión portal con varices esofágicas o gástricas sangrantes en los últimos 6 meses
• Pacientes con trombosis de la vena porta = pVT4