DKN-01 Hemming ved avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Ambulante mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år
• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose (ved enten primær kirurgisk prøve eller biopsi for residiv) av avansert stadium eller tilbakevendende diagnose av HCC basert på histopatologiske funn.
• Tumorvev er obligatorisk for evaluering før behandling (baseline) (frisk biopsi i løpet av 4 ukers screeningstid foretrekkes. Arkivert prøve er bare akseptabelt hvis ≤ 6 måneder gammelt. Baseline tumorbiopsiprøver må være tilgjengelige før den første dosen av DKN-01.
• Tumorvev (FFPE) må mottas av sentralt histopatologisk laboratorium for korrelative studier (finnålsaspirasjon og benmetastaseprøver er ikke akseptable).
• Pasienter med aktivert WNT/β-catenin-signalering identifisert ved glutaminsyntetase-farging (høy positiv farging i tumorvev) av et godkjent laboratorium. Positiv farging må bekreftes før første dose av DKN-01.
• Child-Pugh score <7 (Child-Pugh klasse A).
• Barcelona Clinic leverkreft (BCLC) Stage C sykdom eller BCLC Stage B sykdom som ikke mottar reseksjon, lokoregional terapi eller motstandsdyktig mot lokoregional terapi.
• Minst én tumorlesjon kan måles på røntgenbilde som definert av mRECIST for HCC som ikke tidligere har blitt behandlet med lokoregionale terapier.
• Lokoregionale terapier eller strålebehandling må fullføres minst 4 uker før baseline-skanning. Alle toksiske effekter > grad 1 (NCI CTCAE v5.0) relatert til tidligere HCC-behandling må løses. Palliativ strålebehandling for symptomatisk kontroll er akseptabel og det er ikke planlagt ytterligere strålebehandling for samme lesjon. (som benmetastaser bør ikke være mål for RECIST).
• ECOG-ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.
• Estimert forventet levetid på minst 3 måneder, etter etterforskerens vurdering.
• Sykdomsfri for aktive andre/sekundære eller tidligere maligniteter i ≥2 år med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.

• Pasienter er kvalifisert til å registrere seg hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC, eller HCV-HCC definert som følger:

  • HBV-HCC: Løst HBV-infeksjon (som påvist av påvisbart HBV-overflateantistoff, påvisbart HBV-kjerneantistoff, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som påviselig av påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Pasienter med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 2000 IE/ml og må ha antiviral behandling.
  • HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infeksjon som bevist av påviselig HCV-RNA eller antistoff

• Akseptabel leverfunksjon:

  • Total bilirubin ≤2,0 × øvre normalgrense (ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5 × ULN.

• Akseptabel nyrefunksjon:

  o Beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min ved bruk av Cockcroft og Gault-metoden (Cockroft og Gault 1976).

• Akseptabel hematologisk status:

  • Nøytrofil granulocytt ≥1500 celler/μl.
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (transfusjon tillatt innen 30 dager etter studiestart).
  • Blodplateantall ≥75 000 celler/μl.

• Akseptabel koagulasjonsstatus:

  o INR ≤ 1,7 og ingen aktiv blødning, (dvs. ingen klinisk signifikant blødning innen 14 dager før første dose av studieterapien

• Kvinnelige personer som er postmenopausale (definert som spontan amenoré i minst ett år) eller permanent sterilisert (f.eks. bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan delta i forsøket og er ikke pålagt å bruke prevensjon.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP, en kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil de blir postmenopausale) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før første dose av DKN-01. Minste sensitivitet for graviditetstesten må være 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG.

• Kvinner i fertil alder må være villige til å praktisere en svært effektiv og medisinsk akseptert prevensjonsmetode under utprøving og i 18 måneder etter siste dose studiemedisin. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, for eksempel:

  • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal
  • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar
  • intrauterin enhet (IUD)
  • intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • bilateral tubal okklusjon
  • vasektomisert partner (medisinsk vurdering må være tilstede og gjøres)
  • seksuell avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget
• Periodisk avholdenhet (kalender, symptomtermiske, post-ovulasjonsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetode (LAM) er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnekondom og mannlig kondom skal ikke brukes sammen.
• Seksuelt aktive mannlige forsøkspersoner må være villige til å bruke prevensjon (kondom, prevensjon for ikke-gravid WOCBP-partner) med sine partnere gjennom hele studien og i 18 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og samtykke i å informere etterforskeren dersom den respektive partneren blir gravid i løpet av denne tiden
• Forutsatt skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Pasientens evne til å forstå natur, betydning og individuelle konsekvenser av klinisk utprøving.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med følgende histologi av hepatocellulær kreft er ikke kvalifisert for registrering: fibrolamellært karsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt de siste 6 månedene, eller ustabil arytmi.
• Spesifikke hjerteforutsetninger: Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek (kvinne) eller >450 msek (mann), eller historie med medfødt lang QT-syndrom. Enhver EKG-avvik som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i studien; Pasienter med pacemakere der QTc ikke er et pålitelig mål, vil kreve en evaluering av en kardiolog for å utelukke samtidige hjertetilstander som vil forhindre sikker deltakelse i studien.
• Aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner innen 7 dager etter studiestart som krever systemisk terapi.
• Kjent for å være positivt for humant immunsviktvirus (HIV),
• Historie om større organtransplantasjoner (dvs. hjerte, lunger, lever eller nyre).
• Anamnese med autolog/allogen benmargstransplantasjon.
• Alvorlig ikke-malign sykdom som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens oppfatning.
• Graviditet eller amming.
• Større kirurgiske prosedyrer, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før behandlingsstart (mindre prosedyrer innen 1 uke)
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle benabnormiteter i den proksimale femur ved magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning som er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke ekskluderende. Screening av asymptomatiske pasienter er ikke nødvendig.
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert forutsatt at sykdommen deres er radiografisk stabil, asymptomatisk og at de for tiden ikke får kortikosteroider og/eller antikonvulsiva. Screening av asymptomatiske pasienter uten en historie med CNS-metastaser er ikke nødvendig.
• Kjent osteoblastisk benmetastase. Screening av asymptomatiske pasienter uten en historie med metastatiske benlesjoner er ikke nødvendig.
• Medisinske eller psykologiske tilstander som vil sette en adekvat og ryddig gjennomføring av rettssaken i fare.
• Trombotiske eller emboliske hendelser (unntatt HCC-tumortrombe <pVT4) i løpet av de siste 6 månedene (inkludert cerebrovaskulære ulykker)
• Bevis på portal hypertensjon med blødende esophageal eller gastriske varicer i løpet av de siste 6 månedene
• Pasienter med portalvenetrombose = pVT4