DKN-01 Remming bij gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Ambulante mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben (door middel van een primair chirurgisch monster of biopsie voor recidief) van HCC in een gevorderd stadium of terugkerende diagnose op basis van histopathologische bevindingen.
• Tumorweefsel is verplicht voor evaluatie voorafgaand aan de behandeling (baseline) (verse biopsie gedurende 4 weken screeningtijd heeft de voorkeur. Gearchiveerd specimen is alleen acceptabel als het ≤ 6 maanden oud is. Baseline-tumorbiopsiemonsters moeten beschikbaar zijn vóór de eerste dosis DKN-01.
• Tumorweefsel (FFPE) moet worden ontvangen door het centrale histopathologische laboratorium voor correlatieve onderzoeken (fijne naaldaspiratie en botmetastasemonsters zijn niet acceptabel).
• Patiënten met geactiveerde WNT/β-catenine-signalering geïdentificeerd door glutaminesynthetasekleuring (hoog-positieve kleuring in tumorweefsel) door een erkend laboratorium. Positieve kleuring moet worden bevestigd vóór de eerste dosis DKN-01.
• Child-Pugh-score <7 (Child-Pugh-klasse A).
• Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) Stadium C-ziekte of BCLC Stadium B-ziekte niet vatbaar voor resectie, locoregionale therapie of refractair voor locoregionale therapie.
• Ten minste één tumorlaesie die meetbaar is op radiografische beeldvorming zoals gedefinieerd door mRECIST voor HCC die niet eerder is behandeld met locoregionale therapieën.
• Locoregionale therapieën of bestralingstherapie moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de nulmeting zijn voltooid. Alle toxische effecten > graad 1 (NCI CTCAE v5.0) gerelateerd aan eerdere HCC-behandelingen moeten worden verholpen. Palliatieve radiotherapie voor symptoomcontrole is acceptabel en er is geen aanvullende radiotherapie voor dezelfde laesie gepland. (zoals botmetastasen geen doel zouden moeten zijn voor RECIST).
• ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 of 1.
• Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Ziektevrij van actieve tweede/secundaire of eerdere maligniteiten gedurende ≥2 jaar, met uitzondering van momenteel behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of borst.

• Patiënten komen in aanmerking om zich in te schrijven als ze niet-virale HCC hebben, of als ze HBV-HCC of HCV-HCC als volgt gedefinieerd hebben:

  • HBV-HCC: verdwenen HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antilichaam, detecteerbaar HBV-kernantilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen) of chronische HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen of HBV-DNA). Patiënten met een chronische HBV-infectie moeten een HBV DNA < 2000 IE/ml hebben en moeten antivirale therapie krijgen.
  • HCV-HCC: Actieve of verdwenen HCV-infectie zoals blijkt uit detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam

• Aanvaardbare leverfunctie:

  • Totaal bilirubine ≤2,0 × bovengrens van normaal (ULN).
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤5 × ULN.

• Aanvaardbare nierfunctie:

  o Berekende creatinineklaring ≥50 ml/min met behulp van de methode van Cockcroft en Gault (Cockroft en Gault 1976).

• Aanvaardbare hematologische status:

  • Neutrofiele granulocyten ≥1500 cellen/μl.
  • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dL (transfusie toegestaan ​​binnen 30 dagen na aanvang van het onderzoek).
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000 cellen/μl.

• Aanvaardbare stollingsstatus:

  o INR ≤ 1,7 en geen actieve bloeding (d.w.z. geen klinisch significante bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie

• Vrouwelijke proefpersonen die postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als spontane amenorroe gedurende minstens een jaar) of permanent gesteriliseerd zijn (bijv. bilaterale ovariëctomie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie) kunnen deelnemen aan het onderzoek en hoeven geen anticonceptie te gebruiken.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP, een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DKN-01. De minimale gevoeligheid van de zwangerschapstest moet 25 IU/L of gelijkwaardige eenheden HCG zijn.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve en medisch aanvaarde anticonceptiemethode toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende 18 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een zeer effectieve methode van anticonceptie wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, zoals:

  • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal
  • hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
  • spiraaltje (IUD)
  • intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • bilaterale occlusie van de eileiders
  • gesteriliseerde partner (medische beoordeling moet aanwezig en gedaan zijn)
  • seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon
• Periodieke onthouding (kalender-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methode (LAM) zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwencondoom en mannencondoom mogen niet samen worden gebruikt.
• Seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om anticonceptie (condoom, anticonceptie voor niet-zwangere WOCBP-partner) te gebruiken met hun partners gedurende het onderzoek en gedurende 18 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en ermee instemmen de onderzoeker te informeren als de respectieve partner zwanger wordt gedurende deze periode
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Het vermogen van de patiënt om de aard, het belang en de individuele gevolgen van klinische proeven te begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met de volgende histologie van hepatocellulaire kanker komen niet in aanmerking voor inschrijving: fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom.
• Hartziekte van de New York Heart Association Klasse III of IV, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of onstabiele aritmie.
• Specifieke cardiale voorwaarden: Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF)> 470 msec (vrouw) of> 450 msec (man), of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom. Elke ECG-afwijking die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan; patiënten met pacemakers bij wie QTc geen betrouwbare maatstaf is, hebben een evaluatie door een cardioloog nodig om gelijktijdig bestaande hartaandoeningen uit te sluiten die veilige deelname aan het onderzoek in de weg zouden staan.
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties, binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek waarvoor systemische therapie nodig is.
• Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief,
• Geschiedenis van een belangrijke orgaantransplantatie (d.w.z. hart, longen, lever of nier).
• Geschiedenis van autologe / allogene beenmergtransplantatie.
• Ernstige niet-kwaadaardige ziekte die naar de mening van de onderzoeker en/of sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kan brengen.
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Grote chirurgische ingrepen, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling (kleine ingrepen binnen 1 week)
• Geschiedenis van osteonecrose van de heup of bewijs van structurele botafwijkingen in het proximale dijbeen op MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) die symptomatisch en klinisch significant zijn. Degeneratieve veranderingen van het heupgewricht zijn niet exclusief. Screening van asymptomatische patiënten is niet vereist.
• Symptomatische maligniteit of metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat hun ziekte radiografisch stabiel en asymptomatisch is en ze momenteel geen corticosteroïden en/of anticonvulsiva krijgen. Screening van asymptomatische patiënten zonder voorgeschiedenis van CZS-metastasen is niet vereist.
• Bekende osteoblastische botmetastasen. Screening van asymptomatische patiënten zonder een voorgeschiedenis van metastatische botlaesies is niet vereist.
• Medische of psychische aandoeningen die een adequate en ordelijke afronding van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
• Trombotische of embolische voorvallen (behalve HCC-tumortrombus <pVT4) in de afgelopen 6 maanden (inclusief cerebrovasculaire accidenten)
• Bewijs van portale hypertensie met bloedende slokdarm- of maagvarices in de afgelopen 6 maanden
• Patiënten met poortadertrombose = pVT4