DKN-01 Hæmning ved avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

• Ambulante mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år
• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose (ved enten primær kirurgisk prøve eller biopsi for recidiv) af fremskreden stadium eller tilbagevendende diagnose af HCC baseret på histopatologiske fund.
• Tumorvæv er obligatorisk for evaluering før behandling (baseline) (frisk biopsi i løbet af 4 ugers screeningstid foretrækkes. Arkiveret prøve er kun acceptabel, hvis den er ≤ 6 måneder gammel. Baseline tumorbiopsiprøver skal være tilgængelige før den første dosis af DKN-01.
• Tumorvæv (FFPE) skal modtages af det centrale histopatologiske laboratorium til korrelative undersøgelser (finnålsaspiration og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable).
• Patienter med aktiveret WNT/β-catenin-signalering identificeret ved glutaminsynthetase-farvning (høj positiv farvning i tumorvæv) af et godkendt laboratorium. Positiv farvning skal bekræftes før første dosis af DKN-01.
• Child-Pugh score <7 (Child-Pugh klasse A).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadie C sygdom eller BCLC Stadie B sygdom, der ikke er modtagelig for resektion, lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi.
• Mindst én tumorlæsion, der kan måles på radiografisk billeddannelse som defineret af mRECIST for HCC, som ikke tidligere er blevet behandlet med lokoregionale terapier.
• Lokoregionale terapier eller strålebehandling skal afsluttes mindst 4 uger før baseline-scanning. Alle toksiske virkninger > grad 1 (NCI CTCAE v5.0) relateret til enhver tidligere HCC-behandling skal afhjælpes. Palliativ strålebehandling til symptomatisk kontrol er acceptabel, og der er ikke planlagt yderligere strålebehandling for den samme læsion. (som knoglemetastaser bør ikke være mål for RECIST).
• ECOG-ydeevnestatus (PS) på 0 eller 1.
• Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering.
• Sygdomsfri for aktive anden/sekundære eller tidligere maligniteter i ≥2 år med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.

• Patienter er berettiget til at tilmelde sig, hvis de har ikke-viral-HCC, eller hvis de har HBV-HCC eller HCV-HCC defineret som følger:

  • HBV-HCC: Resolveret HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerneantistof, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (som påvist af påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Patienter med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA < 2000 IE/ml og skal være i antiviral behandling.
  • HCV-HCC: Aktiv eller løst HCV-infektion som påvist af påviselig HCV RNA eller antistof

• Acceptabel leverfunktion:

  • Total bilirubin ≤2,0 × øvre normalgrænse (ULN).
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5 × ULN.

• Acceptabel nyrefunktion:

  o Beregnet kreatininclearance ≥50 ml/min ved hjælp af Cockcroft og Gault-metoden (Cockroft og Gault 1976).

• Acceptabel hæmatologisk status:

  • Neutrofil granulocyt ≥1500 celler/μl.
  • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL (transfusion tilladt inden for 30 dage efter undersøgelsens start).
  • Blodpladeantal ≥75.000 celler/μl.

• Acceptabel koagulationsstatus:

  o INR ≤ 1,7 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen klinisk signifikant blødning inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesterapi

• Kvindelige forsøgspersoner, der er postmenopausale (defineret som spontan amenoré i mindst et år) eller permanent steriliserede (f.eks. bilateral oophorektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan deltage i forsøget og er ikke forpligtet til at bruge nogen form for prævention.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP, en kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af DKN-01. Den mindste følsomhed for graviditetstesten skal være 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere en yderst effektiv og medicinsk accepteret præventionsmetode under forsøget og i 18 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt, såsom:

  • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal
  • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar
  • intrauterin enhed (IUD)
  • intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • bilateral tubal okklusion
  • vasektomiseret partner (medicinsk vurdering skal være til stede og foretages)
  • seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil
• Periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og amenamenorré-metoden (LAM) er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandligt kondom bør ikke bruges sammen.
• Seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge prævention (kondom, prævention til ikke-gravid WOCBP-partner) med deres partnere under hele undersøgelsen og i 18 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og acceptere at informere Investigator, hvis den respektive partner bliver gravid i løbet af denne tid
• Forudsat skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Patientens evne til at forstå karakter, betydning og individuelle konsekvenser af kliniske forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med følgende histologi af hepatocellulær cancer er ikke berettiget til optagelse: fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller ustabil arytmi.
• Specifikke hjerteforudsætninger: Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek (kvinde) eller >450 msek (mand) eller historie med medfødt langt QT-syndrom. Enhver EKG-abnormitet, som efter investigatorens mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen; patienter med pacemakere, hvor QTc ikke er et pålideligt mål, vil kræve en evaluering af en kardiolog for at udelukke samtidige hjertetilstande, som ville forhindre sikker deltagelse i undersøgelsen.
• Aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen, der kræver systemisk terapi.
• Kendt for at være human immundefektvirus (HIV) positiv,
• Anamnese med større organtransplantationer (dvs. hjerte, lunger, lever eller nyre).
• Anamnese med autolog/allogen knoglemarvstransplantation.
• Alvorlig ikke-malign sygdom, der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor.
• Graviditet eller amning.
• Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før behandlingsstart (mindre indgreb inden for 1 uge)
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle knogleabnormiteter i den proksimale lårbensknogle ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er symptomatiske og klinisk signifikante. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke udelukkende. Screening af asymptomatiske patienter er ikke påkrævet.
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med behandlede CNS-metastaser er berettigede, forudsat at deres sygdom er radiografisk stabil, asymptomatisk, og de ikke i øjeblikket får kortikosteroider og/eller antikonvulsiva. Screening af asymptomatiske patienter uden en historie med CNS-metastaser er ikke påkrævet.
• Kendt osteoblastisk knoglemetastase. Screening af asymptomatiske patienter uden en anamnese med metastatiske knoglelæsioner er ikke påkrævet.
• Medicinske eller psykologiske tilstande, der ville bringe en tilstrækkelig og velordnet afslutning af forsøget i fare.
• Trombotiske eller emboliske hændelser (undtagen HCC tumortrombe <pVT4) inden for de seneste 6 måneder (inklusive cerebrovaskulære ulykker)
• Tegn på portal hypertension med blødende esophageal eller gastriske varicer inden for de seneste 6 måneder
• Patienter med portalvenetrombose = pVT4