DKN-01 对晚期肝癌的抑制作用

纳入标准：

• ≥ 18 岁的门诊男性或女性患者
• 患者必须根据组织病理学结果进行晚期 HCC 的组织学确诊（通过初次手术标本或活检复发）或复发诊断。
• 肿瘤组织对于治疗前评估（基线）是强制性的（首选 4 周筛选时间内的新鲜活检。 存档标本仅在 ≤ 6 个月大时才可接受。 基线肿瘤活检样本必须在 DKN-01 的第一剂之前可用。
• 肿瘤组织（FFPE）必须送交中央组织病理学实验室进行相关研究（不接受细针穿刺和骨转移样本）。
• 经批准的实验室通过谷氨酰胺合成酶染色（肿瘤组织中的高阳性染色）鉴定具有活化 WNT/β-连环蛋白信号传导的患者。 阳性染色必须在 DKN-01 首次给药前确认。
• Child-Pugh 评分 <7（Child-Pugh A 级）。
• 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病或 BCLC B 期疾病不适合切除、局部区域治疗或局部区域治疗难治。
• 根据 mRECIST 对 HCC 的定义，至少有一个在放射影像学上可测量的肿瘤病变，之前未接受过局部治疗。
• 局部区域治疗或放射治疗必须在基线扫描前至少 4 周完成。 必须解决与任何先前 HCC 治疗相关的所有 > 1 级（NCI CTCAE v5.0）的毒性作用。 可以接受用于控制症状的姑息性放疗，并且不计划对同一病灶进行额外的放疗。 （如骨转移不应成为 RECIST 的目标）。
• ECOG 体能状态 (PS) 为 0 或 1。
• 根据研究者的判断，估计预期寿命至少为 3 个月。
• 除目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈或乳腺原位癌外，无活动性二次/继发性或既往恶性肿瘤≥2 年。

• 如果患者患有非病毒性 HCC，或者如果他们患有 HBV-HCC 或 HCV-HCC，定义如下：

  • HBV-HCC：已解决的 HBV 感染（可检测到 HBV 表面抗体、可检测到 HBV 核心抗体、不可检测到 HBV DNA 和不可检测到 HBV 表面抗原）或慢性 HBV 感染（可检测到 HBV 表面抗原或 HBV DNA）。 慢性 HBV 感染患者的 HBV DNA 必须 < 2000 IU/mL，并且必须接受抗病毒治疗。
  • HCV-HCC：通过可检测的 HCV RNA 或抗体证明活动性或已解决的 HCV 感染

• 可接受的肝功能：

  • 总胆红素≤2.0 × 正常上限 (ULN)。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤5 × ULN。

• 可接受的肾功能：

  o 使用 Cockcroft 和 Gault 方法计算的肌酐清除率≥50 mL/min（Cockroft 和 Gault 1976）。

• 可接受的血液学状态：

  • 中性粒细胞≥1500个细胞/μl。
  • 血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL（允许在进入研究后 30 天内输血）。
  • 血小板计数≥75,000 个细胞/μl。

• 可接受的凝血状态：

  o INR ≤ 1.7 且无活动性出血（即，在研究治疗首次给药前 14 天内无临床显着出血

• 绝经后（定义为自发性闭经至少一年）或永久绝育（例如 双侧卵巢切除术、子宫切除术、双侧输卵管切除术）可以参加试验，不需要使用任何避孕措施。
• 具有生育潜力的女性（WOCBP，女性被认为具有生育潜力，即在月经初潮后直至绝经后）必须在首次服用 DKN-01 之前 7 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 妊娠试验的最低灵敏度必须为 25 IU/L 或等效的 HCG 单位。

• 有生育能力的女性必须愿意在试验期间和最后一剂研究药物后的 18 个月内采用高效且医学上可接受的避孕方法。 一种高效的节育方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如：

  • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道内、透皮
  • 与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药：口服、注射、植入
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧输卵管阻塞
  • 输精管结扎的伴侣（必须在场并完成医学评估）
  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时禁欲
• 周期性禁欲（日历、症状热、排卵后方法）、戒断（性交中断）、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经法 (LAM) 是不可接受的避孕方法。 女用避孕套和男用避孕套不应一起使用。
• 性活跃的男性受试者必须愿意在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 18 个月内与其伴侣一起使用避孕措施（避孕套，未怀孕的 WOCBP 伴侣的避孕措施），并同意在各自的伴侣怀孕时通知调查员在这段时间
• 在任何特定于研究的程序之前提供书面知情同意书。
• 患者理解临床试验的性质、重要性和个体后果的能力。

排除标准：

• 具有以下肝细胞癌组织学的患者不符合入组条件：纤维板层癌或混合性肝细胞胆管癌。
• 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病，过去 6 个月内的心肌梗塞，或不稳定的心律失常。
• 特定心脏先决条件：Fridericia 校正的 QT 间期 (QTcF) >470 毫秒（女性）或 >450 毫秒（男性），或先天性长 QT 综合征史。 研究者认为会妨碍安全参与研究的任何 ECG 异常； QTc 不是可靠测量值的起搏器患者将需要心脏病专家进行评估，以排除可能妨碍安全参与研究的并存心脏病。
• 进入研究后 7 天内需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
• 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性，
• 主要器官移植史（即心脏、肺、肝脏或肾脏）。
• 自体/同种异体骨髓移植史。
• 研究者和/或申办者认为可能损害方案目标的严重非恶性疾病。
• 怀孕或哺乳。
• 治疗开始前 4 周内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤（1 周内进行过小手术）
• 髋关节骨坏死史或磁共振成像 (MRI) 扫描显示股骨近端结构性骨异常的证据具有症状和临床意义。 髋关节的退行性改变不是排他性的。 不需要对无症状患者进行筛查。
• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或转移。 经治疗的 CNS 转移患者符合条件，前提是他们的疾病在影像学上稳定、无症状，并且他们目前没有接受皮质类固醇和/或抗惊厥药。 不需要对没有 CNS 转移病史的无症状患者进行筛查。
• 已知成骨细胞性骨转移。 不需要对没有转移性骨病灶病史的无症状患者进行筛查。
• 可能危及试验充分有序地完成的医疗或心理状况。
• 过去 6 个月内的血栓或栓塞事件（HCC 癌栓 <pVT4 除外）（包括脑血管意外）
• 在过去 6 个月内有门静脉高压症伴有食管或胃底静脉曲张出血的证据
• 门静脉血栓患者 = pVT4