Inibição de DKN-01 em câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes ambulatoriais masculinos ou femininos ≥ 18 anos
• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente (por espécime cirúrgico primário ou biópsia para recorrência) de estágio avançado ou diagnóstico recorrente de CHC com base em achados histopatológicos.
• O tecido tumoral é obrigatório para avaliação pré-tratamento (linha de base) (biópsia recente durante o tempo de triagem de 4 semanas preferencialmente. A amostra arquivada só é aceitável se tiver ≤ 6 meses de idade. Amostras de biópsia de tumor de linha de base devem estar disponíveis antes da primeira dose de DKN-01.
• O tecido tumoral (FFPE) deve ser recebido pelo laboratório central de histopatologia para estudos correlativos (aspiração com agulha fina e amostras de metástase óssea não são aceitáveis).
• Pacientes com sinalização WNT/β-catenina ativada identificada por coloração de glutamina sintetase (coloração altamente positiva em tecido tumoral) por um laboratório aprovado. A coloração positiva deve ser confirmada antes da primeira dose de DKN-01.
• Escore de Child-Pugh <7 (Classe A de Child-Pugh).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Doença em estágio C ou doença BCLC em estágio B não passível de ressecção, terapia locorregional ou refratária à terapia locorregional.
• Pelo menos uma lesão tumoral mensurável em imagens radiográficas, conforme definido por mRECIST para HCC, que não foi previamente tratada por terapias loco-regionais.
• Terapias loco-regionais ou radioterapia devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes da varredura inicial. Todos os efeitos tóxicos > grau 1 (NCI CTCAE v5.0) relacionados a qualquer tratamento anterior de CHC devem ser resolvidos. Radioterapia paliativa para controle sintomático é aceitável e nenhuma radioterapia adicional para a mesma lesão é planejada. (como metástases ósseas não devem ser alvos de RECIST).
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses, no julgamento do Investigador.
• Livre de doença de malignidades secundárias/secundárias ou prévias ativas por ≥2 anos, com exceção de células basais, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama atualmente tratados.

• Os pacientes são elegíveis para inscrição se tiverem CHC não viral, ou se tiverem HBV-HCC ou HCV-HCC definido da seguinte forma:

  • HBV-HCC: Infecção por HBV resolvida (conforme evidenciado por anticorpo de superfície de HBV detectável, anticorpo de núcleo de HBV detectável, DNA de HBV indetectável e antígeno de superfície de HBV indetectável) ou infecção crônica por HBV (conforme evidenciado por antígeno de superfície de HBV detectável ou DNA de HBV). Pacientes com infecção crônica pelo VHB devem ter DNA do VHB < 2.000 UI/mL e devem estar em terapia antiviral.
  • HCV-HCC: Infecção por HCV ativa ou resolvida, evidenciada por RNA ou anticorpo HCV detectável

• Função hepática aceitável:

  • Bilirrubina total ≤2,0 × limite superior do normal (LSN).
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤5 × LSN.

• Função renal aceitável:

  o Depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min usando o método de Cockcroft e Gault (Cockroft e Gault 1976).

• Estado hematológico aceitável:

  • Granulócitos neutrófilos ≥1500 células/μl.
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (transfusão permitida dentro de 30 dias após a entrada no estudo).
  • Contagem de plaquetas ≥75.000 células/μl.

• Estado de coagulação aceitável:

  o INR ≤ 1,7 e sem sangramento ativo, (ou seja, sem sangramento clinicamente significativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia do estudo

• Indivíduos do sexo feminino que estão na pós-menopausa (definida como amenorréia espontânea por pelo menos um ano) ou permanentemente esterilizados (por exemplo, ooforectomia bilateral, histerectomia, salpingectomia bilateral) podem participar do estudo e não são obrigadas a usar nenhum método contraceptivo.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP, uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de DKN-01. A sensibilidade mínima do teste de gravidez deve ser de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG.

• As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar um método anticoncepcional altamente eficaz e clinicamente aceito durante o estudo e por 18 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como:

  • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmica
  • contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável
  • dispositivo intrauterino (DIU)
  • sistema de liberação de hormônio intra-uterino (IUS)
  • oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado (avaliação médica deve estar presente e feita)
  • abstinência sexual quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito
• Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional (LAM) não são métodos contraceptivos aceitáveis. O preservativo feminino e o preservativo masculino não devem ser usados ​​juntos.
• Indivíduos masculinos sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção (preservativo, contracepção para parceira não grávida WOCBP) com suas parceiras durante o estudo e por 18 meses após a última dose do medicamento do estudo e concordar em informar o investigador se a respectiva parceira ficar grávida durante este tempo
• Fornecido consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Capacidade do paciente para compreender a natureza, importância e consequências individuais do ensaio clínico.

Critério de exclusão:

• Pacientes com a seguinte histologia de câncer hepatocelular não são elegíveis para inscrição: carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto.
• Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia instável.
• Pré-condições cardíacas específicas: intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) >470 ms (mulher) ou >450 ms (homem) ou história de síndrome congênita do QT longo. Qualquer anormalidade de ECG que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo; pacientes com marcapassos nos quais o QTc não é uma medida confiável exigirão uma avaliação de um cardiologista para excluir condições cardíacas coexistentes que impediriam a participação segura no estudo.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas, dentro de 7 dias após a entrada no estudo, exigindo terapia sistêmica.
• Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV),
• Histórico de transplante de órgãos importantes (ou seja, coração, pulmões, fígado ou rim).
• Histórico de transplante autólogo/alogênico de medula óssea.
• Doença não maligna grave que pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.
• Gravidez ou amamentação.
• Grandes procedimentos cirúrgicos, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes do início do tratamento (pequenos procedimentos dentro de 1 semana)
• História de osteonecrose do quadril ou evidência de anormalidades ósseas estruturais no fêmur proximal na ressonância magnética (MRI) que são sintomáticas e clinicamente significativas. Alterações degenerativas da articulação do quadril não são excludentes. A triagem de pacientes assintomáticos não é necessária.
• Malignidade ou metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC tratadas são elegíveis desde que sua doença seja radiograficamente estável, assintomática e não estejam recebendo corticosteroides e/ou anticonvulsivantes. A triagem de pacientes assintomáticos sem história de metástases no SNC não é necessária.
• Metástase óssea osteoblástica conhecida. A triagem de pacientes assintomáticos sem história de lesões ósseas metastáticas não é necessária.
• Condições médicas ou psicológicas que comprometam uma conclusão adequada e ordenada do julgamento.
• Eventos trombóticos ou embólicos (exceto trombo tumoral CHC <pVT4) nos últimos 6 meses (incluindo acidentes vasculares cerebrais)
• Evidência de hipertensão portal com sangramento de varizes esofágicas ou gástricas nos últimos 6 meses
• Pacientes com trombose da veia porta = pVT4