Inibizione DKN-01 nel carcinoma epatico avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti ambulatoriali maschi o femmine ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata (tramite campione chirurgico primario o biopsia per recidiva) di stadio avanzato o diagnosi ricorrente di HCC sulla base dei reperti istopatologici.
• Il tessuto tumorale è obbligatorio per la valutazione pre-trattamento (basale) (è preferibile una biopsia fresca durante il tempo di screening di 4 settimane. Il campione archiviato è accettabile solo se ≤ 6 mesi. I campioni di biopsia del tumore al basale devono essere disponibili prima della prima dose di DKN-01.
• Il tessuto tumorale (FFPE) deve essere ricevuto dal laboratorio centrale di istopatologia per studi correlati (l'aspirazione con ago sottile e i campioni di metastasi ossee non sono accettabili).
• Pazienti con segnalazione WNT/β-catenina attivata identificata dalla colorazione con glutammina sintetasi (colorazione altamente positiva nel tessuto tumorale) da parte di un laboratorio autorizzato. La colorazione positiva deve essere confermata prima della prima dose di DKN-01.
• Punteggio Child-Pugh <7 (classe Child-Pugh A).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Malattia in stadio C o malattia in stadio B BCLC non suscettibile di resezione, terapia locoregionale o refrattaria alla terapia locoregionale.
• Almeno una lesione tumorale misurabile all'imaging radiografico come definito da mRECIST per HCC che non è stata precedentemente trattata con terapie locoregionali.
• Le terapie locoregionali o la radioterapia devono essere completate almeno 4 settimane prima della scansione basale. Tutti gli effetti tossici > grado 1 (NCI CTCAE v5.0) correlati a qualsiasi precedente trattamento per HCC devono essere risolti. La radioterapia palliativa per il controllo sintomatico è accettabile e non è prevista alcuna radioterapia aggiuntiva per la stessa lesione. (come le metastasi ossee non dovrebbero essere bersagli per RECIST).
• Performance status ECOG (PS) di 0 o 1.
• Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi, a giudizio dello Sperimentatore.
• - Assenza di malattia da tumori maligni secondari/secondari o precedenti attivi da ≥2 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma in situ della cervice o della mammella.

• I pazienti sono idonei all'arruolamento se hanno un HCC non virale, o se hanno HBV-HCC o HCV-HCC definito come segue:

  • HBV-HCC: infezione da HBV risolta (come evidenziato da anticorpo di superficie HBV rilevabile, anticorpo HBV core rilevabile, DNA HBV non rilevabile e antigene di superficie HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato da antigene di superficie HBV rilevabile o DNA HBV). I pazienti con infezione cronica da HBV devono avere HBV DNA < 2000 UI/mL e devono essere in terapia antivirale.
  • HCV-HCC: infezione da HCV attiva o risolta come evidenziato da HCV RNA o anticorpo rilevabile

• Funzionalità epatica accettabile:

  • Bilirubina totale ≤2,0 × limite superiore della norma (ULN).
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 × ULN.

• Funzionalità renale accettabile:

  o Clearance della creatinina calcolata ≥50 ml/min utilizzando il metodo di Cockcroft e Gault (Cockroft e Gault 1976).

• Stato ematologico accettabile:

  • Granulociti neutrofili ≥1500 cellule/μl.
  • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL (trasfusione consentita entro 30 giorni dall'ingresso nello studio).
  • Conta piastrinica ≥75.000 cellule/μl.

• Stato di coagulazione accettabile:

  o INR ≤ 1,7 e nessun sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento clinicamente significativo nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia in studio

• Soggetti di sesso femminile in post-menopausa (definita come amenorrea spontanea da almeno un anno) o permanentemente sterilizzati (es. ovariectomia bilaterale, isterectomia, salpingectomia bilaterale) possono partecipare allo studio e non sono tenuti a utilizzare alcun contraccettivo.
• Le donne in età fertile (WOCBP, una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino alla post-menopausa) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della prima dose di DKN-01. La sensibilità minima del test di gravidanza deve essere di 25 IU/L o unità equivalenti di HCG.

• Le donne in età fertile devono essere disposte a praticare un metodo contraccettivo altamente efficace e accettato dal punto di vista medico durante lo studio e per 18 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto come:

  • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermica
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile
  • dispositivo intrauterino (IUD)
  • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • occlusione tubarica bilaterale
  • partner vasectomizzato (la valutazione medica deve essere presente e fatta)
  • l'astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto
• L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione), l'astinenza (coitus interruptus), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili. Preservativo femminile e preservativo maschile non devono essere usati insieme.
• I soggetti maschi sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione (preservativo, contraccezione per partner WOCBP non gravidi) con i loro partner durante lo studio e per 18 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accettare di informare lo Sperimentatore se il rispettivo partner rimane incinta durante questo periodo
• Fornito consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Capacità del paziente di comprendere la natura, l'importanza e le conseguenze individuali della sperimentazione clinica.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con la seguente istologia di carcinoma epatocellulare non sono eleggibili per l'arruolamento: carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto.
• Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia instabile.
• Precondizioni cardiache specifiche: intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) >470 msec (femmine) o >450 msec (maschi), o storia di sindrome congenita del QT lungo. Qualsiasi anomalia dell'ECG che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio; i pazienti con pacemaker in cui il QTc non è una misura affidabile richiederanno una valutazione da parte di un cardiologo per escludere condizioni cardiache coesistenti che vieterebbero la partecipazione sicura allo studio.
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, entro 7 giorni dall'ingresso nello studio che richiedono una terapia sistemica.
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV),
• Storia di trapianto di organi importanti (cioè cuore, polmoni, fegato o reni).
• Storia di trapianto di midollo osseo autologo/allogenico.
• Malattia grave non maligna che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor.
• Gravidanza o allattamento.
• Interventi chirurgici maggiori, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento (interventi minori entro 1 settimana)
• Storia di osteonecrosi dell'anca o evidenza di anomalie ossee strutturali nel femore prossimale alla risonanza magnetica (MRI) che sono sintomatiche e clinicamente significative. I cambiamenti degenerativi dell'articolazione dell'anca non sono esclusi. Non è richiesto lo screening dei pazienti asintomatici.
• Malignità o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi del SNC trattate sono ammissibili a condizione che la loro malattia sia radiograficamente stabile, asintomatica e che non stiano attualmente ricevendo corticosteroidi e/o anticonvulsivanti. Non è richiesto lo screening di pazienti asintomatici senza una storia di metastasi del SNC.
• Metastasi ossee osteoblastiche note. Non è richiesto lo screening di pazienti asintomatici senza una storia di lesioni ossee metastatiche.
• Condizioni mediche o psicologiche che pregiudicherebbero un adeguato e ordinato svolgimento del processo.
• Eventi trombotici o embolici (eccetto trombo tumorale HCC <pVT4) negli ultimi 6 mesi (inclusi accidenti cerebrovascolari)
• Evidenza di ipertensione portale con sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi
• Pazienti con trombosi della vena porta = pVT4