DKN-01 Inhibition in Advanced levercancer

Inklusionskriterier:

• Ambulerande manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftad diagnos (antingen genom primärt kirurgiskt prov eller biopsi för återfall) av framskridet stadium eller återkommande diagnos av HCC baserat på histopatologiska fynd.
• Tumörvävnad är obligatorisk för utvärdering före behandling (baslinje) (ny biopsi under 4 veckors screeningtid föredrages. Arkiverat prov är endast acceptabelt om det är ≤ 6 månader gammalt. Baslinje tumörbiopsiprover måste finnas tillgängliga före den första dosen av DKN-01.
• Tumörvävnad (FFPE) måste tas emot av centralt histopatologiskt laboratorium för korrelativa studier (finnålsaspiration och benmetastaser är inte acceptabla).
• Patienter med aktiverad WNT/β-catenin-signalering identifieras genom glutaminsyntetasfärgning (hög positiv färgning i tumörvävnad) av ett godkänt labb. Positiv färgning måste bekräftas före första dosen av DKN-01.
• Child-Pugh poäng <7 (Child-Pugh klass A).
• Barcelona Clinic levercancer (BCLC) Sjukdom i stadium C eller BCLC stadium B sjukdom som inte är mottaglig för resektion, lokoregional terapi eller refraktär mot lokoregional terapi.
• Minst en tumörskada mätbar på röntgenbild enligt definitionen av mRECIST för HCC som inte tidigare har behandlats med lokoregionala terapier.
• Lokoregionala terapier eller strålbehandling måste avslutas minst 4 veckor före baslinjeskanning. Alla toxiska effekter > grad 1 (NCI CTCAE v5.0) relaterade till någon tidigare HCC-behandling måste åtgärdas. Palliativ strålbehandling för symtomkontroll är acceptabel och ingen ytterligare strålbehandling för samma lesion planeras. (som benmetastaser bör inte vara måltavlor för RECIST).
• ECOG-prestandastatus (PS) på 0 eller 1.
• Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader, enligt utredarens bedömning.
• Sjukdomsfri från aktiva andra/sekundära eller tidigare maligniteter i ≥2 år med undantag för för närvarande behandlad basalcell, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet.

• Patienter är berättigade att registrera sig om de har icke-viralt HCC, eller om de har HBV-HCC eller HCV-HCC definierat enligt följande:

  • HBV-HCC: Upplöst HBV-infektion (vilket framgår av detekterbar HBV-ytantikropp, detekterbar HBV-kärnantikropp, odetekterbart HBV-DNA och odetekterbart HBV-ytantigen) eller kronisk HBV-infektion (vilket framgår av detekterbart HBV-ytantigen eller HBV-DNA). Patienter med kronisk HBV-infektion måste ha HBV-DNA < 2000 IE/ml och måste ha antiviral behandling.
  • HCV-HCC: Aktiv eller upplöst HCV-infektion som bevisas av detekterbart HCV-RNA eller antikropp

• Acceptabel leverfunktion:

  • Totalt bilirubin ≤2,0 × övre normalgräns (ULN).
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤5 × ULN.

• Acceptabel njurfunktion:

  o Beräknat kreatininclearance ≥50 ml/min med Cockcroft och Gault-metoden (Cockroft och Gault 1976).

• Acceptabel hematologisk status:

  • Neutrofil granulocyt ≥1500 celler/μl.
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (transfusion tillåten inom 30 dagar efter studiestart).
  • Trombocytantal ≥75 000 celler/μl.

• Acceptabel koagulationsstatus:

  o INR ≤ 1,7 och ingen aktiv blödning, (dvs ingen kliniskt signifikant blödning inom 14 dagar före första dosen av studieterapin

• Kvinnliga försökspersoner som är postmenopausala (definierad som spontan amenorré i minst ett år) eller permanent steriliserade (t.ex. bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral salpingektomi) kan delta i prövningen och behöver inte använda någon preventivmetod.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP, en kvinna anses vara fertil, dvs fertil, efter menarche och tills de blir postmenopausala) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före första dosen av DKN-01. Minsta känslighet för graviditetstestet måste vara 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG.

• Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att utöva en mycket effektiv och medicinskt accepterad preventivmetod under försök och i 18 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt som:

  • kombinerat (innehållande östrogen och gestagen) hormonellt preventivmedel associerat med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal
  • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning: oral, injicerbar, implanterbar
  • intrauterin enhet (IUD)
  • intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
  • bilateral tubal ocklusion
  • vasektomerad partner (medicinsk bedömning måste finnas och göras)
  • sexuell avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet
• Periodisk abstinens (kalender, symtotermisk, post-ägglossningsmetoder), abstinens (samlagsinterruptus), endast spermiedödande medel och amningsamenorrémetoden (LAM) är inte acceptabla preventivmedel. Kondom för kvinnor och kondom för män ska inte användas tillsammans.
• Sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste vara villiga att använda preventivmedel (kondom, preventivmedel för icke-gravid WOCBP-partner) med sina partner under hela studien och i 18 månader efter sista dosen av studieläkemedlet och samtycka till att informera utredaren om respektive partner blir gravid under denna tid
• Tillhandahöll skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Förmåga hos patienten att förstå natur, betydelse och individuella konsekvenser av klinisk prövning.

Exklusions kriterier:

• Patienter med följande histologi av hepatocellulär cancer är inte berättigade till inskrivning: fibrolamellärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom.
• New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller instabil arytmi.
• Specifika hjärtförutsättningar: Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) >470 msek (kvinna) eller >450 msek (man), eller historia av medfödd långt QT-syndrom. Varje EKG-avvikelse som enligt utredaren skulle utesluta säkert deltagande i studien; Patienter med pacemakers där QTc inte är ett tillförlitligt mått kommer att kräva en utvärdering av en kardiolog för att utesluta samexisterande hjärttillstånd som skulle förbjuda säkert deltagande i studien.
• Aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner, inom 7 dagar från studiestart som kräver systemisk terapi.
• Känt för att vara positivt med humant immunbristvirus (HIV),
• Historik av större organtransplantationer (d.v.s. hjärta, lungor, lever eller njure).
• Historik av autolog/allogen benmärgstransplantation.
• Allvarlig icke-malign sjukdom som kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsorn.
• Graviditet eller amning.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor före behandlingsstart (mindre ingrepp inom 1 vecka)
• Historik med osteonekros i höften eller tecken på strukturella benabnormiteter i det proximala lårbenet vid magnetisk resonanstomografi (MRT) som är symtomatiska och kliniskt signifikanta. Degenerativa förändringar i höftleden är inte uteslutande. Screening av asymtomatiska patienter krävs inte.
• Symtomatisk malignitet eller metastasering i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med behandlade CNS-metastaser är berättigade förutsatt att deras sjukdom är radiografiskt stabil, asymtomatisk och att de för närvarande inte får kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel. Screening av asymtomatiska patienter utan anamnes på CNS-metastaser krävs inte.
• Känd osteoblastisk benmetastasering. Screening av asymtomatiska patienter utan anamnes på metastaserande benskador krävs inte.
• Medicinska eller psykologiska tillstånd som skulle äventyra ett adekvat och ordnat slutförande av rättegången.
• Trombotiska eller emboliska händelser (förutom HCC-tumörtrombus <pVT4) under de senaste 6 månaderna (inklusive cerebrovaskulära olyckor)
• Bevis på portal hypertoni med blödande esofagus- eller magvaricer under de senaste 6 månaderna
• Patienter med portalventrombos = pVT4