Ингибирование DKN-01 при прогрессирующем раке печени

Критерии включения:

• Амбулаторные пациенты мужского или женского пола ≥ 18 лет
• У пациентов должен быть гистологически подтвержденный диагноз (либо первичный хирургический образец, либо биопсия при рецидиве) поздней стадии или рецидивный диагноз ГЦР на основании гистопатологических данных.
• Опухолевая ткань обязательна для оценки перед лечением (исходный уровень) (предпочтительна свежая биопсия в течение 4-недельного периода скрининга). Архивный образец приемлем только в том случае, если ему меньше 6 месяцев. Образцы исходной биопсии опухоли должны быть доступны до введения первой дозы ДКН-01.
• Опухолевая ткань (FFPE) должна быть получена центральной гистопатологической лабораторией для коррелятивных исследований (тонкоигольная аспирация и образцы костных метастазов не принимаются).
• Пациенты с активированной передачей сигналов WNT/β-катенина, идентифицированной окрашиванием глутаминсинтетазы (высокое положительное окрашивание в опухолевой ткани) в утвержденной лаборатории. Положительное окрашивание должно быть подтверждено до первой дозы ДКН-01.
• Оценка по Чайлд-Пью <7 (класс А по Чайлд-Пью).
• Рак печени в Барселоне (BCLC) Стадия C или BCLC Стадия B, не поддающиеся резекции, локорегионарной терапии или рефрактерные к локорегионарной терапии.
• По крайней мере, одно опухолевое поражение, поддающееся измерению на рентгенографическом изображении в соответствии с определением mRECIST для ГЦК, которое ранее не лечилось локорегионарными методами лечения.
• Местно-регионарная терапия или лучевая терапия должны быть завершены как минимум за 4 недели до исходного сканирования. Все токсические эффекты > 1 степени (NCI CTCAE v5.0), связанные с любым предшествующим лечением ГЦК, должны быть устранены. Паллиативная лучевая терапия для симптоматического контроля приемлема, дополнительная лучевая терапия того же поражения не планируется. (например, метастазы в костях не должны быть мишенями для RECIST).
• Состояние производительности ECOG (PS) 0 или 1.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, по мнению исследователя.
• Отсутствие активных вторичных/вторичных или предшествующих злокачественных новообразований в течение ≥2 лет, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или молочной железы.

• Пациенты имеют право на регистрацию, если у них невирусный ГЦК, или если у них ВГВ-ГЦК или ВГС-ГЦК, определяемые следующим образом:

  • HBV-HCC: Разрешившаяся инфекция HBV (о чем свидетельствуют определяемые поверхностные антитела HBV, определяемые ядерные антитела HBV, неопределяемая ДНК HBV и неопределяемый поверхностный антиген HBV) или хроническая инфекция HBV (о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген HBV или ДНК HBV). Пациенты с хронической инфекцией ВГВ должны иметь ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл и должны получать противовирусную терапию.
  • ВГС-ГЦК: Активная или разрешенная инфекция ВГС, о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС или антитела.

• Приемлемая функция печени:

  • Общий билирубин ≤2,0 × верхняя граница нормы (ВГН).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5 × ВГН.

• Приемлемая функция почек:

  o Рассчитанный клиренс креатинина ≥50 мл/мин с использованием метода Кокрофта и Голта (Cockroft and Gault 1976).

• Приемлемый гематологический статус:

  • Нейтрофилы Гранулоциты ≥1500 клеток/мкл.
  • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл (переливание разрешено в течение 30 дней после включения в исследование).
  • Количество тромбоцитов ≥75 000 клеток/мкл.

• Приемлемый статус коагуляции:

  o МНО ≤ 1,7 и отсутствие активного кровотечения (т. е. отсутствие клинически значимого кровотечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемой терапии).

• Субъекты женского пола в постменопаузе (определяется как спонтанная аменорея в течение как минимум года) или постоянно стерилизованные (например, двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия) могут участвовать в исследовании и не обязаны использовать какие-либо средства контрацепции.
• Женщины с детородным потенциалом (WOCBP, женщина считается детородной, т.е. фертильной, после менархе и до постменопаузы) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы DKN-01. Минимальная чувствительность теста на беременность должна составлять 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ.

• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный и приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 18 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, например:

  • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции: пероральная, интравагинальная, трансдермальная
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: пероральная, инъекционная, имплантируемая
  • внутриматочная спираль (ВМС)
  • внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • двусторонняя трубная окклюзия
  • партнер, подвергшийся вазэктомии (должно быть проведено медицинское обследование)
  • сексуальное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта
• Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи (ЛАМ) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский презерватив и мужской презерватив нельзя использовать вместе.
• Сексуально активные субъекты мужского пола должны быть готовы использовать противозачаточные средства (презерватив, средства контрацепции для небеременных партнеров WOCBP) со своими партнерами на протяжении всего исследования и в течение 18 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и согласиться информировать исследователя, если соответствующий партнер забеременеет. в течение этого времени
• Предоставлено письменное информированное согласие до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
• Способность пациента понимать характер, важность и индивидуальные последствия клинического исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты со следующей гистологией гепатоцеллюлярного рака не могут быть включены в исследование: фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома.
• Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или нестабильная аритмия.
• Специфические сердечные предпосылки: скорректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе. Любые отклонения ЭКГ, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию в исследовании; пациенты с кардиостимуляторами, у которых QTc не является надежным показателем, должны пройти обследование у кардиолога, чтобы исключить сопутствующие сердечные заболевания, препятствующие безопасному участию в исследовании.
• Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, в течение 7 дней после включения в исследование, требующие системной терапии.
• Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ),
• История трансплантации крупных органов (например, сердца, легких, печени или почек).
• История аутологичной/аллогенной трансплантации костного мозга.
• Серьезное доброкачественное заболевание, которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
• Беременность или кормление грудью.
• Обширные хирургические вмешательства, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала лечения (незначительные вмешательства в течение 1 недели)
• История остеонекроза тазобедренного сустава или признаки структурных аномалий кости в проксимальном отделе бедра на магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые являются симптоматическими и клинически значимыми. Дегенеративные изменения тазобедренного сустава не являются исключением. Скрининг бессимптомных пациентов не требуется.
• Симптоматическое злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если их заболевание рентгенологически стабильно, бессимптомно и в настоящее время они не получают кортикостероиды и/или противосудорожные препараты. Скрининг бессимптомных пациентов без метастазов в ЦНС в анамнезе не требуется.
• Известные остеобластические метастазы в кости. Скрининг бессимптомных пациентов без метастатического поражения костей в анамнезе не требуется.
• Медицинские или психологические состояния, которые могут поставить под угрозу адекватное и упорядоченное завершение исследования.
• Тромботические или эмболические события (за исключением опухолевого тромба ГЦК <pVT4) в течение последних 6 месяцев (включая нарушения мозгового кровообращения)
• Признаки портальной гипертензии с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 мес.
• Пациенты с тромбозом воротной вены = pVT4