Hamowanie DKN-01 w zaawansowanym raku wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci ambulatoryjni płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie (poprzez pierwotną próbkę chirurgiczną lub biopsję w przypadku wznowy) zaawansowanego stadium lub ponowne rozpoznanie HCC na podstawie wyników histopatologicznych.
• Tkanka guza jest obowiązkowa do oceny przed leczeniem (wartość wyjściowa) (preferowana świeża biopsja w ciągu 4-tygodniowego okresu przesiewowego). Zarchiwizowany okaz jest akceptowany tylko wtedy, gdy ma mniej niż 6 miesięcy. Wyjściowe próbki biopsji guza muszą być dostępne przed podaniem pierwszej dawki DKN-01.
• Tkanka nowotworowa (FFPE) musi zostać przesłana do centralnego laboratorium histopatologicznego w celu przeprowadzenia badań korelacyjnych (niedopuszczalne są próbki aspiracyjne cienkoigłowe i próbki przerzutów do kości).
• Pacjenci z aktywowaną sygnalizacją WNT/β-kateniny zidentyfikowaną przez barwienie syntetazą glutaminy (wysoce dodatnie barwienie w tkance nowotworowej) przez zatwierdzone laboratorium. Pozytywne wybarwienie musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki DKN-01.
• Wynik w skali Childa-Pugha <7 (klasa A w skali Childa-Pugha).
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Choroba w stadium C lub choroba BCLC w stadium B niepodlegająca resekcji, terapii lokoregionalnej lub oporna na terapię lokoregionalną.
• Co najmniej jedna zmiana nowotworowa możliwa do zmierzenia w obrazowaniu radiograficznym, zgodnie z definicją mRECIST dla HCC, która nie była wcześniej leczona terapiami miejscowymi.
• Terapie lokoregionalne lub radioterapię należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed badaniem wyjściowym. Wszystkie skutki toksyczne > stopnia 1 (NCI CTCAE v5.0) związane z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem HCC muszą zostać usunięte. Radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów jest dopuszczalna i nie planuje się dodatkowej radioterapii tej samej zmiany. (podobnie jak przerzuty do kości nie powinny być celem RECIST).
• Stan sprawności ECOG (PS) równy 0 lub 1.
• Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące, w ocenie Badacza.
• Wolny od aktywnej drugiej/wtórnej lub wcześniejszej choroby nowotworowej przez ≥2 lata, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi.

• Pacjenci kwalifikują się do rejestracji, jeśli mają niewirusowe HCC lub jeśli mają HBV-HCC lub HCV-HCC zdefiniowane w następujący sposób:

  • HBV-HCC: rozwiązane zakażenie HBV (potwierdzone wykrywalnym przeciwciałem powierzchniowym HBV, wykrywalnym przeciwciałem rdzeniowym HBV, niewykrywalnym DNA HBV i niewykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV) lub przewlekłe zakażenie HBV (potwierdzone wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub DNA HBV). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć DNA HBV < 2000 IU/ml i muszą być leczeni przeciwwirusowo.
  • HCV-HCC: Aktywna lub ustalona infekcja HCV potwierdzona wykrywalnym RNA HCV lub przeciwciałem

• Dopuszczalna czynność wątroby:

  • Bilirubina całkowita ≤2,0 × górna granica normy (GGN).
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤5 × GGN.

• Dopuszczalna czynność nerek:

  o Klirens kreatyniny obliczony ≥50 ml/min przy użyciu metody Cockcrofta i Gaulta (Cockroft i Gault 1976).

• Akceptowalny stan hematologiczny:

  • Granulocyty obojętnochłonne ≥1500 komórek/μl.
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl (transfuzja dozwolona w ciągu 30 dni od włączenia do badania).
  • Liczba płytek krwi ≥75 000 komórek/μl.

• Dopuszczalny stan krzepnięcia:

  o INR ≤ 1,7 i brak czynnego krwawienia (tj. brak klinicznie istotnego krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii

• Kobiety po menopauzie (określane jako spontaniczny brak miesiączki przez co najmniej rok) lub poddane trwałej sterylizacji (np. obustronne wycięcie jajników, histerektomia, obustronne wycięcie jajników) mogą uczestniczyć w badaniu i nie muszą stosować żadnej antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP, kobieta uważana za mogącą zajść w ciążę, tj. płodna, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki DKN-01. Minimalna czułość testu ciążowego musi wynosić 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej i akceptowanej medycznie metody antykoncepcji podczas badania i przez 18 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), np.:

  • złożone (zawierające estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna
  • antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji: doustna, iniekcyjna, wszczepialna
  • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
  • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
  • obustronna niedrożność jajowodów
  • partner po wazektomii (konieczna ocena lekarska)
  • abstynencji seksualnej, jeżeli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu
• Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne), odstawienie (stosunek przerywany), wyłącznie środki plemnikobójcze oraz metoda lactational amenorrhoea (LAM) nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i prezerwatyw dla mężczyzn nie należy używać razem.
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą być chętni do stosowania antykoncepcji (prezerwatywa, antykoncepcja dla partnera WOCBP nie będącego w ciąży) ze swoimi partnerami przez cały czas trwania badania i przez 18 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku oraz wyrazić zgodę na poinformowanie Badacza, jeśli odpowiednia partnerka zajdzie w ciążę w tym czasie
• Dostarczono pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania.
• Zdolność pacjenta do zrozumienia natury, wagi i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z następującą histologią raka wątrobowokomórkowego nie kwalifikują się do włączenia do badania: rak włóknisto-płytkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowych.
• Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilna arytmia.
• Specyficzne schorzenia kardiologiczne: odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) lub wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie. Wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG, które w opinii Badacza wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu; pacjenci z rozrusznikami serca, u których QTc nie jest wiarygodnym pomiarem, będą wymagać oceny przez kardiologa w celu wykluczenia współistniejących chorób serca, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.
• Aktywne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV),
• Historia przeszczepu głównych narządów (tj. serca, płuc, wątroby lub nerki).
• Historia autologicznego/alogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Poważna niezłośliwa choroba, która w opinii badacza i/lub sponsora może zagrozić celom protokołu.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Duże zabiegi chirurgiczne, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (drobne zabiegi w ciągu 1 tygodnia)
• Historia martwicy kości biodrowej lub dowody na nieprawidłowości strukturalne kości w bliższej części kości udowej w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które są objawowe i istotne klinicznie. Zmiany zwyrodnieniowe stawu biodrowego nie są wykluczone. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych nie są wymagane.
• Objawowy nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że ich choroba jest stabilna radiologicznie, bezobjawowa i nie otrzymują obecnie kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych bez przerzutów do OUN w wywiadzie nie są wymagane.
• Znane przerzuty osteoblastyczne do kości. Nie jest wymagane badanie przesiewowe pacjentów bez objawów, bez przerzutów do kości w wywiadzie.
• Warunki medyczne lub psychologiczne, które mogłyby zagrozić odpowiedniemu i uporządkowanemu zakończeniu badania.
• Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe (z wyjątkiem skrzepliny guza HCC <pVT4) w ciągu ostatnich 6 miesięcy (w tym incydenty naczyniowo-mózgowe)
• Dowody na nadciśnienie wrotne z krwawieniem z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z zakrzepicą żyły wrotnej = pVT4