Inhibition de DKN-01 dans le cancer du foie avancé

Critère d'intégration:

• Patients ambulatoires masculins ou féminins ≥ 18 ans
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé (par un spécimen chirurgical primaire ou une biopsie en cas de récidive) d'un diagnostic de stade avancé ou récurrent de CHC basé sur les résultats histopathologiques.
• Le tissu tumoral est obligatoire pour l'évaluation avant le traitement (ligne de base) (une biopsie fraîche pendant la période de dépistage de 4 semaines est préférée. L'échantillon archivé n'est acceptable que s'il a ≤ 6 mois. Des échantillons de biopsie tumorale de base doivent être disponibles avant la première dose de DKN-01.
• Le tissu tumoral (FFPE) doit être reçu par le laboratoire central d'histopathologie pour des études corrélatives (l'aspiration à l'aiguille fine et les échantillons de métastases osseuses ne sont pas acceptables).
• Patients avec une signalisation WNT/β-caténine activée identifiée par une coloration à la glutamine synthétase (coloration hautement positive dans le tissu tumoral) par un laboratoire agréé. La coloration positive doit être confirmée avant la première dose de DKN-01.
• Score de Child-Pugh < 7 (Classe A de Child-Pugh).
• Cancer du foie de la clinique de Barcelone (BCLC) Maladie de stade C ou maladie de stade BCLC B ne se prêtant pas à la résection, à la thérapie locorégionale ou réfractaire à la thérapie locorégionale.
• Au moins une lésion tumorale mesurable en imagerie radiographique telle que définie par mRECIST pour un CHC non traité auparavant par des thérapies locorégionales.
• Les thérapies locorégionales ou la radiothérapie doivent être terminées au moins 4 semaines avant l'examen initial. Tous les effets toxiques > grade 1 (NCI CTCAE v5.0) liés à tout traitement antérieur de CHC doivent être résolus. La radiothérapie palliative pour le contrôle symptomatique est acceptable et aucune radiothérapie supplémentaire pour la même lésion n'est prévue. (comme les métastases osseuses ne devraient pas être des cibles pour RECIST).
• Statut de performance ECOG (PS) de 0 ou 1.
• Espérance de vie estimée à au moins 3 mois, selon le jugement de l'enquêteur.
• Indemne de tumeurs malignes actives secondaires/secondaires ou antérieures depuis ≥ 2 ans, à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.

• Les patients sont éligibles pour s'inscrire s'ils ont un CHC non viral, ou s'ils ont un CHC-VHB, ou un CHC-VHC défini comme suit :

  • HBV-HCC : Infection résolue par le VHB (comme en témoignent les anticorps de surface du VHB détectables, les anticorps du noyau du VHB détectables, l'ADN du VHB indétectable et l'antigène de surface du VHB indétectable) ou infection chronique par le VHB (comme en témoigne l'antigène de surface du VHB détectable ou l'ADN du VHB). Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un taux d'ADN du VHB < 2 000 UI/mL et doivent suivre un traitement antiviral.
  • VHC-HCC : Infection par le VHC active ou résolue, mise en évidence par un ARN ou un anticorps du VHC détectable

• Fonction hépatique acceptable :

  • Bilirubine totale ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN).
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN.

• Fonction rénale acceptable :

  o Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min à l'aide de la méthode Cockcroft et Gault (Cockroft et Gault 1976).

• Statut hématologique acceptable :

  • Granulocyte neutrophile ≥1500 cellules/μl.
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (transfusion autorisée dans les 30 jours suivant l'entrée dans l'étude).
  • Numération plaquettaire ≥75 000 cellules/μl.

• État de coagulation acceptable :

  o INR ≤ 1,7 et aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement cliniquement significatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

• Les femmes ménopausées (définies comme une aménorrhée spontanée depuis au moins un an) ou stérilisées de façon permanente (par ex. ovariectomie bilatérale, hystérectomie, salpingectomie bilatérale) peuvent participer à l'essai et ne sont pas tenues d'utiliser une contraception.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP, une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertiles, après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la première dose de DKN-01. La sensibilité minimale du test de grossesse doit être de 25 UI/L ou d'unités équivalentes d'HCG.

• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à pratiquer une méthode de contraception hautement efficace et médicalement acceptée pendant l'essai et pendant 18 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, par exemple :

  • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique
  • contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable, implantable
  • dispositif intra-utérin (DIU)
  • système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
  • occlusion tubaire bilatérale
  • partenaire vasectomisé (une évaluation médicale doit être présente et effectuée)
  • abstinence sexuelle lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet
• L'abstinence périodique (calendrier, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage (coït interrompu), les spermicides seuls et la méthode de l'allaitement maternel et de l'aménorrhée (MAMA) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.
• Les sujets masculins sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception (préservatif, contraception pour partenaire WOCBP non enceinte) avec leurs partenaires tout au long de l'étude et pendant 18 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et accepter d'informer l'investigateur si le partenaire respectif devient enceinte pendant ce temps
• Fourni un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Capacité du patient à comprendre la nature, l'importance et les conséquences individuelles de l'essai clinique.

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant l'histologie suivante du cancer hépatocellulaire ne sont pas éligibles pour l'inscription : carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte.
• Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou arythmie instable.
• Préconditions cardiaques spécifiques : Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) > 470 msec (femme) ou >450 msec (homme), ou antécédents de syndrome du QT long congénital. Toute anomalie ECG qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude ; les patients porteurs de stimulateurs cardiaques pour lesquels le QTc n'est pas une mesure fiable nécessiteront une évaluation par un cardiologue pour exclure des affections cardiaques coexistantes qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude nécessitant un traitement systémique.
• Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH),
• Antécédents de greffe d'organe majeur (c.-à-d. cœur, poumons, foie ou rein).
• Antécédents de greffe de moelle osseuse autologue/allogénique.
• Maladie grave non maligne qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur.
• Grossesse ou allaitement.
• Interventions chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement (interventions mineures dans la semaine)
• Antécédents d'ostéonécrose de la hanche ou signes d'anomalies osseuses structurelles du fémur proximal à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui sont symptomatiques et cliniquement significatives. Les modifications dégénératives de l'articulation de la hanche ne sont pas exclusives. Le dépistage des patients asymptomatiques n'est pas nécessaire.
• Malignité ou métastase symptomatique du système nerveux central (SNC). Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles à condition que leur maladie soit radiographiquement stable, asymptomatique et qu'ils ne reçoivent pas actuellement de corticostéroïdes et/ou d'anticonvulsivants. Le dépistage des patients asymptomatiques sans antécédents de métastases du SNC n'est pas nécessaire.
• Métastase osseuse ostéoblastique connue. Le dépistage des patients asymptomatiques sans antécédent de lésions osseuses métastatiques n'est pas nécessaire.
• Conditions médicales ou psychologiques qui compromettraient la réalisation adéquate et ordonnée de l'essai.
• Événements thrombotiques ou emboliques (sauf thrombus tumoral CHC <pVT4) au cours des 6 derniers mois (y compris les accidents vasculaires cérébraux)
• Preuve d'hypertension portale avec saignement de varices oesophagiennes ou gastriques au cours des 6 derniers mois
• Patients avec thrombose de la veine porte = pVT4