The PIP Study - Pre-IVF Immune Profiling Study (PIP)

Vaikka on esimerkkejä autoimmuuniperäisistä raskauspatologioista, erityisesti anti-fosfolipidisyndrooma (1), vankkaa näyttöä immuunivälitteisestä raskauden epäonnistumisesta on rajoitetusti. Kuitenkin useiden vuosien ajan on ollut jatkuvia raportteja mahdollisesta yhteydestä perifeeristen tai kohdun limakalvojen immuunisolupopulaatioiden (pääasiassa NK-solujen), muuttuneen solutoiminnan tai sytokiinituotannon (NK- ja T-solujen) ja hedelmällisyyden, toistuvan epäonnistuneen implantaation välillä. tai toistuva keskenmeno (2-5). Monet hedelmällisyysklinikat tarjoavat erilaisten perifeerisen veren immuunisoluparametrien (NK-solumäärät, sytotoksisuusmääritykset, Tregit, sytokiinimääritykset jne.) tai kohdun limakalvon parametrien (yleisimmin NK-solumäärät) testausta. Lisäksi "epänormaalien" tulosten hoitoon tarjotaan yleisesti hoitoja, mukaan lukien kortikosteroidit, immunoglobuliini, intralipidit, biologiset aineet (esim.: anti-TNFa-hoito). Immuunivälitteisen hedelmällisyyden ja implantaation epäonnistumisen testaus ja hoito on edelleen erittäin kiistanalaista useista syistä:

1. Toistaiseksi on vain vähän todisteita siitä, että veren tai endometriumin immuunisolujen määrä, aktivaatiotila tai toiminta liittyvät joko implantaation epäonnistumiseen tai onnistuneeseen IVF-hoitoon (6).
2. Kirjallisuudessa on vain vähän näyttöä endometriumin tai veren immuunisolupopulaatioiden normaaleista parametreista hedelmällisillä naisilla. Huomionarvoista on, että äskettäin tehty meta-analyysi (6) veren NK-soluista kuvaa yhteensä 106 hedelmällistä kontrollia ja vertaa niitä 249 naiseen, jotka olivat joko hedelmällisiä tai joilla oli toistuva implantaatiohäiriö. Tämä on suurin kontrollien tietojoukko, mutta kuusi mukana olevaa tutkimusta vaihtelee solujen mittaustavan suhteen, ja siksi näiden tietojen yhdistäminen on rajallista. Kohdun limakalvon NK-soluja arvioivat tutkimukset käsittivät vain 20 hedelmällistä ja 40 hedelmällistä naista.
3. Suurin osa tutkimuksista vertailee patologiaa (esim. Recurrent Implantation Failure (RIF)) kontrolleihin, mutta niillä ei ole tulostietoja myöhempien IVF-syklien osalta.
4. Usein väitetään, että verikokeella ei voi olla mitään arvoa, koska kohdun limakalvon immuunisolupopulaatiot ovat fenotyyppisesti ja toiminnallisesti erilaisia ​​kuin periferian immuunisolupopulaatiot (7). Suurin osa kliinisistä testeistä tehdään kuitenkin verellä. On vain muutamia pieniä tutkimuksia, joissa verrataan kohdun limakalvon ja veren parametreja samoilla potilailla, eikä tähän mennessä ole todisteita siitä, että veren NK-solut heijastisivat kohdun limakalvon NK-populaatiota.

Yllä olevat todisteet kuvaavat rajallisia tietoja, joille rutiininomaiset kliiniset testaukset suoritetaan. Tämän lisäksi ei ole olemassa korkealaatuisia satunnaistettuja kontrolloituja kokeita, jotka osoittaisivat käytettyjen hoitojen hyödyt. Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat normaalien kohdun limakalvon ja veren immuunisoluparametrien yksityiskohtaista kuvaamista, koska näin ei ole aiemmin tehty suurelle populaatiolle. jotka vaativat intrasytoplasmista siittiöinjektiota (ICSI), rekrytoidaan. Ne naiset, jotka synnyttävät elävänä, katsotaan hedelmällisiksi kontrolloiksi (koska heidän syy IVF:ään oli miespuolinen tekijä ja raskaus saavutettiin ensimmäisellä yrityksellä). Tällaisten osallistujien alaryhmää käytetään kuvaamaan normaalia populaatiota (keskipoikkeamilla) ja verrokkiryhmänä verrattaessa patologioita (RIF ja hedelmällisyys).

Tutkijat haluavat rekrytoida laajasti tutkimukseen – kaikkiaan 250 naista, mutta he eivät ole määrittäneet jokaiselle ryhmälle rekrytointitavoitetta, jotta he voisivat toteutettavuustutkimuksen lopussa tunnistaa kuhunkin alaryhmään kuuluvien 250 naisen osuudet. Havainnoista riippuen tutkijoiden on ehkä kohdistettava päätutkimuksen tiettyjä ryhmiä.

Toteutettavuustutkimuksen tarkoituksena on määrittää rekrytointiaste seulotussa väestössä laajempaa täysin toimivaa tutkimusta varten. Tutkijat rekrytoivat kaikki alle 40-vuotiaat (munasolujen keräyshetkellä) naiset IVI-klinikoilta Isosta-Britanniasta ja Wolfsonin hedelmällisyyskeskuksesta, jotka ovat kelvollisia ja haluavat värvätä tutkimukseen. Tässä rekrytoijien ryhmässä on kolme erityistä ryhmää:

1. Naiset ensimmäisellä tai toisella IVF-jaksolla miespuolisen hedelmällisyyden vuoksi, jotka vaativat ICSI:tä.
2. Naiset, joilla on ollut RIF-sairaus (käyttämällä kohdassa (8) kuvattua määritelmää)
3. Kaikki naiset, joilla on ollut vähintään 1 vuoden hedelmättömyys.

Tutkimukseen osallistuminen edellyttää, että naiset käyvät kerran verinäytettä ja endometriumin biopsiaa varten syklin keskiluteaalivaiheessa ennen IVF-hoitoa. Verikokeisiin liittyy minimaalisia riskejä (pienen mustelmien ja epämukavuuden riskin lisäksi). Kohdun limakalvon biopsia (tunnetaan kliinisesti kohdun limakalvon "naarmuksi") on toimenpide, joka tehdään yleensä ennen IVF-hoitoa, koska on näyttöä siitä, että naarmu lisää raskauden määrää seuraavassa IVF-syklissä (9). Endometriumin biopsia aiheuttaa jonkin verran epämukavuutta toimenpiteen aikana, mutta sillä ei ole merkittäviä riskejä osallistujille.