The PIP Study - Pre-IVF Immune Profiling Study (PIP)

I když existují příklady autoimunitně asociované těhotenské patologie, zejména antifosfolipidového syndromu (1), jsou robustní důkazy o imunologicky zprostředkovaném selhání těhotenství omezené. Po mnoho let však existují zprávy o možné souvislosti mezi „abnormálními“ úrovněmi populací periferních nebo endometriálních imunitních buněk (převážně NK buněk), změněnou buněčnou funkcí nebo produkcí cytokinů (NK a T buňkami) a subfertilitou, opakovanou neúspěšnou implantací nebo opakovaný potrat (2-5). Mnoho klinik pro plodnost nabízí testování různých parametrů imunitních buněk periferní krve (počet NK buněk, testy cytotoxicity, Tregs, cytokinové testy atd.) nebo endometriálních parametrů (nejčastěji počty NK buněk). Kromě toho jsou běžně nabízeny léčby zahrnující kortikosteroidy, imunoglobulin, intralipidy, biologická činidla (např.: anti-TNFa terapie) k léčbě 'abnormálních' výsledků. Testování a léčba imunitně zprostředkované subfertility a selhání implantace zůstává vysoce kontroverzní z mnoha důvodů:

1. K dnešnímu dni existuje jen málo důkazů, že počet krevních nebo endometriálních imunitních buněk, stav aktivace nebo funkce jsou spojeny buď se selháním implantace nebo úspěšnou léčbou IVF (6).
2. V literatuře je málo důkazů o normálních parametrech populace endometriálních nebo krevních imunitních buněk u fertilních žen. Je třeba poznamenat, že nedávná metaanalýza (6) krevních NK buněk popisuje celkem 106 fertilních kontrol a srovnává je s 249 ženami, které byly buď subfertilní, nebo měly opakované selhání implantace. Toto je největší datový soubor kontrol, avšak 6 zahrnutých studií se liší v tom, jak byly buňky měřeny, a proto má sdružování těchto dat omezenou hodnotu. Studie hodnotící endometriální NK buňky zahrnovaly pouze 20 fertilních žen a 40 subfertilních žen.
3. Většina studií srovnává patologii (např.: Rekurentní selhání implantace (RIF)) s kontrolami, ale nemá výsledná data z následných cyklů IVF.
4. Často se tvrdí, že krevní testy nemají žádnou hodnotu, protože populace imunitních buněk v endometriu jsou fenotypově a funkčně odlišné od populace na periferii (7). Většina klinických testů se však provádí v krvi. Existuje pouze několik malých studií, které porovnávají endometriální a krevní parametry u stejných pacientek, přičemž dosud neexistuje žádný důkaz, že krevní NK buňky odrážejí endometriální NK populaci.

Výše uvedené důkazy popisují omezená data, na kterých se provádí rutinní klinické testování. Kromě toho neexistují žádné vysoce kvalitní randomizované kontrolované studie, které by prokazovaly přínos pro používané léčby. V této studii výzkumníci navrhují podrobně popsat normální parametry endometriálních a krevních imunitních buněk, protože to nebylo dříve prováděno u velké populace. Aby toho bylo dosaženo, ženy, které podstupují první cyklus nebo druhý cyklus IVF pro mužskou subfertilitu vyžadující intracytoplazmatickou injekci spermií (ICSI). Ženy, které porodí živě, budou považovány za fertilní ženy (jelikož důvodem pro IVF byl mužský faktor a těhotenství bylo dosaženo na první pokus). Podskupina takových účastníků bude použita k popisu normální populace (se směrodatnými odchylkami) a k použití jako kontrolní skupina pro srovnání s patologiemi (RIF a subfertilita).

Vyšetřovatelé chtějí do studie získat širší nábor – celkem 250 žen, ale nedefinovali cíl náboru pro každou skupinu, aby mohli na konci studie proveditelnosti určit podíly 250 žen, které spadají do každé podskupiny. V závislosti na zjištěních může být nutné, aby se výzkumníci v hlavní studii zaměřili na konkrétní skupiny.

Účelem studie proveditelnosti je určit míru náboru ve vyšetřované populaci pro větší plně výkonnou studii. Vyšetřovatelé přijmou všechny ženy mladší 40 let (v době odběru vajíček) z klinik IVI ve Velké Británii a Wolfson Fertility Center, které jsou způsobilé a chtějí se zúčastnit studie. V rámci této populace rekrutů budou tři specifické skupiny:

1. Ženy v prvním nebo druhém cyklu IVF pro mužskou subfertilitu vyžadující ICSI.
2. Ženy s RIF v anamnéze (s použitím definice popsané v (8))
3. Jakékoli ženy s alespoň 1 roční anamnézou subfertility.

Zařazení do studie bude vyžadovat, aby ženy během střední luteální fáze cyklu před léčbou IVF podstoupily jedinou návštěvu za účelem odebrání vzorku krve a endometriální biopsie. Existují minimální rizika (kromě malého rizika modřin a nepohodlí) z krevních testů. Endometriální biopsie (klinicky známá jako endometriální „poškrábání“) je postup, který se běžně provádí před léčbou IVF, protože existují důkazy, že poškrábání zvyšuje míru otěhotnění v následném cyklu IVF (9). Endometriální biopsie způsobuje určité nepohodlí v době výkonu, ale nepředstavuje pro účastníky žádná významná rizika.