PIP-studien - Pre-IVF Immune Profiling Study (PIP)

Även om det finns exempel på autoimmun associerad graviditetspatologi, särskilt antifosfolipidsyndromet (1), är robusta bevis för immunmedierad graviditetssvikt begränsade. Men under många år har det funnits ihållande rapporter om ett möjligt samband mellan "onormala" nivåer av perifera eller endometriella immuncellpopulationer (främst NK-celler), förändrad cellfunktion eller cytokinproduktion (av NK- och T-celler) och subfertilitet, återkommande misslyckad implantation eller återkommande missfall (2-5). Många fertilitetskliniker erbjuder testning för en mängd olika perifera blodimmuncellsparametrar (antal NK-celler, cytotoxicitetsanalyser, tregs, cytokinanalyser, etc) eller endometriala parametrar (oftast antal NK-celler). Dessutom erbjuds behandlingar inklusive kortikosteroider, immunglobulin, intralipider, biologiska medel (t.ex.: anti-TNFα-terapi) vanligtvis för att behandla "onormala" resultat. Testning och behandling av immunförmedlad subfertilitet och implantationsfel är fortfarande mycket kontroversiellt av ett antal anledningar:

1. Hittills finns det få bevis för att antalet immunceller i blod eller endometrie, aktiveringsstatus eller funktion, är associerade med antingen implantationsfel eller framgångsrik IVF-behandling (6).
2. Det finns få bevis i litteraturen för normala parametrar för endometrie- eller blodimmuncellspopulationer hos fertila kvinnor. Notera att en färsk metaanalys (6) av blod-NK-celler beskriver totalt 106 fertila kontroller och jämför dem med 249 kvinnor som antingen var subfertila eller hade återkommande implantationssvikt. Detta är den största datauppsättningen av kontroller, men de 6 inkluderade studierna varierar i hur cellerna mättes och därför är det av begränsat värde att poola dessa data. Studier som utvärderade endometriala NK-celler omfattade endast 20 fertila kvinnor och 40 subfertila kvinnor.
3. Majoriteten av studierna jämför en patologi (t.ex.: Recurrent Implantation Failure (RIF)) med kontroller men har inga resultatdata från de efterföljande IVF-cyklerna.
4. Det hävdas ofta att blodprover inte kan vara av värde då immuncellspopulationerna i endometriet är fenotypiskt och funktionellt annorlunda än dem i periferin (7). Men majoriteten av kliniska tester görs i blod. Det finns bara ett fåtal små studier som jämför endometrie- och blodparametrar hos samma patienter utan några bevis hittills för att blod-NK-celler återspeglar endometrie-NK-populationen.

Bevisen ovan beskriver de begränsade data som rutinmässiga kliniska tester utförs på. Dessutom finns det inga randomiserade kontrollerade prövningar av hög kvalitet som visar bevis på nytta för de behandlingar som används. I denna studie föreslår utredarna att i detalj beskriva normala endometrie- och blodimmuncellsparametrar eftersom detta inte tidigare har gjorts i en stor population. För att uppnå detta, kvinnor som genomgår en första cykel eller andra cykel av IVF för manlig faktor subfertilitet som kräver intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) kommer att rekryteras. De kvinnor som fortsätter att föda levande kommer att anses vara fertila kontroller (eftersom deras orsak till IVF var en manlig faktor och graviditet uppnåddes vid första försöket). En undergrupp av sådana deltagare kommer att användas för att beskriva normalpopulationen (med standardavvikelser) och användas som kontrollgrupp för att jämföra med patologier (RIF och subfertilitet).

Utredarna vill rekrytera brett till studien – totalt 250 kvinnor, men de har inte definierat något rekryteringsmål för varje grupp så att de i slutet av förstudien kan identifiera andelen av de 250 kvinnor som ingår i varje undergrupp. Beroende på resultaten kan utredarna behöva rikta in sig på specifika grupper i huvudstudien.

Syftet med förstudien är att fastställa rekryteringsgraden i den screenade populationen för en större fulldriven studie. Utredarna kommer att rekrytera alla kvinnor under 40 år (vid tidpunkten för ägginsamling) från IVI-kliniker i Storbritannien och Wolfson Fertility Center som är kvalificerade och vill rekrytera till studien. Inom denna population av rekryter kommer det att finnas tre specifika grupper:

1. Kvinnor i en första eller andra cykel av IVF för manlig faktor subfertilitet som kräver ICSI.
2. Kvinnor med en historia av RIF (med definitionen som beskrivs i (8))
3. Alla kvinnor med en historia på minst 1 år av subfertilitet.

Inkludering i studien kommer att kräva att kvinnor gör ett enda besök för att få ett blodprov och en endometriebiopsi under mitten av lutealfasen av cykeln före IVF-behandling. Det finns minimala risker (förutom den lilla risken för blåmärken och obehag) från blodprov. Endometriebiopsi (kliniskt känd som en endometriell "skrapa") är en procedur som vanligtvis utförs före IVF-behandling, eftersom det finns bevis för att en repa ökar graviditetsfrekvensen i den efterföljande IVF-cykeln (9). Endometriebiopsi orsakar visst obehag vid tidpunkten för ingreppet men har inga betydande risker för deltagarna.