Die PIP-Studie – Prä-IVF-Immunprofilstudie (PIP)

Obwohl es Beispiele für autoimmunassoziierte Schwangerschaftspathologien gibt, insbesondere das Anti-Phospholipid-Syndrom (1), sind belastbare Beweise für ein immunvermitteltes Schwangerschaftsversagen begrenzt. Seit vielen Jahren gibt es jedoch anhaltende Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen „anormalen“ Konzentrationen peripherer oder endometrialer Immunzellpopulationen (vorwiegend NK-Zellen), veränderter Zellfunktion oder Zytokinproduktion (durch NK- und T-Zellen) und Subfertilität, wiederholt fehlgeschlagener Implantation oder wiederholte Fehlgeburten (2-5). Viele Fertilitätskliniken bieten Tests für eine Vielzahl von Immunzellenparametern des peripheren Blutes (NK-Zellzahlen, Zytotoxizitätsassays, Tregs, Zytokinassays usw.) oder Endometriumparameter (am häufigsten NK-Zellzahlen) an. Darüber hinaus werden häufig Behandlungen mit Kortikosteroiden, Immunglobulin, Intralipiden und biologischen Wirkstoffen (z. B. Anti-TNFα-Therapie) angeboten, um „anormale“ Ergebnisse zu behandeln. Die Untersuchung und Behandlung von immunvermittelter Subfertilität und Implantationsversagen bleibt aus mehreren Gründen höchst umstritten:

1. Bisher gibt es kaum Hinweise darauf, dass die Anzahl der Blut- oder endometrialen Immunzellen, der Aktivierungsstatus oder die Funktion entweder mit einem Implantationsversagen oder einer erfolgreichen IVF-Behandlung in Verbindung gebracht werden (6).
2. In der Literatur gibt es wenig Hinweise auf normale Parameter von Endometrium- oder Blutimmunzellpopulationen bei fruchtbaren Frauen. Bemerkenswert ist, dass eine aktuelle Metaanalyse (6) von NK-Zellen aus dem Blut insgesamt 106 fruchtbare Kontrollen beschreibt und sie mit 249 Frauen vergleicht, die entweder subfertil waren oder wiederholt ein Implantationsversagen hatten. Dies ist der größte Datensatz von Kontrollen, jedoch unterscheiden sich die 6 eingeschlossenen Studien darin, wie die Zellen gemessen wurden, und daher ist die Zusammenfassung dieser Daten von begrenztem Wert. Studien, die endometriale NK-Zellen bewerteten, umfassten nur 20 fruchtbare Frauen und 40 subfertile Frauen.
3. Die Mehrheit der Studien vergleicht eine Pathologie (z. B.: Wiederkehrendes Implantationsversagen (RIF)) mit Kontrollen, hat aber keine Ergebnisdaten der nachfolgenden IVF-Zyklen.
4. Es wird oft argumentiert, dass Blutuntersuchungen keinen Wert haben, da sich die Immunzellpopulationen im Endometrium phänotypisch und funktionell von denen in der Peripherie unterscheiden (7). Der Großteil der klinischen Tests wird jedoch im Blut durchgeführt. Es gibt nur wenige kleine Studien, die Endometrium- und Blutparameter bei denselben Patientinnen vergleichen, ohne dass bisher nachgewiesen wurde, dass Blut-NK-Zellen die Endometrium-NK-Population widerspiegeln.

Die oben genannten Nachweise beschreiben die begrenzten Daten, mit denen routinemäßige klinische Tests durchgeführt werden. Hinzu kommt, dass es keine hochwertigen randomisierten kontrollierten Studien gibt, die den Nutzen der verwendeten Behandlungen belegen. In dieser Studie schlagen die Forscher vor, normale Parameter des Endometriums und der Blutimmunzellen im Detail zu beschreiben, da dies zuvor in einer großen Population noch nicht geschehen ist Rekrutiert werden, die eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) benötigen. Diejenigen Frauen, die eine Lebendgeburt haben, werden als fruchtbare Kontrollen betrachtet (da ihr Grund für die IVF ein männlicher Faktor war und eine Schwangerschaft beim ersten Versuch erreicht wurde). Eine Untergruppe solcher Teilnehmer wird verwendet, um die normale Population (mit Standardabweichungen) zu beschreiben und als Kontrollgruppe zum Vergleich mit Pathologien (RIF und Subfertilität) zu verwenden.

Die Forscher möchten insgesamt 250 Frauen für die Studie rekrutieren, haben jedoch kein Rekrutierungsziel für jede Gruppe definiert, damit sie am Ende der Machbarkeitsstudie die Anteile der 250 Frauen ermitteln können, die in jede Untergruppe fallen. Abhängig von den Ergebnissen müssen die Prüfärzte möglicherweise bestimmte Gruppen in der Hauptstudie ansprechen.

Der Zweck der Machbarkeitsstudie besteht darin, die Rekrutierungsrate in der gescreenten Population für eine größere vollwertige Studie zu bestimmen. Die Prüfärzte rekrutieren alle Frauen unter 40 Jahren (zum Zeitpunkt der Eizellentnahme) aus IVI-Kliniken im Vereinigten Königreich und dem Wolfson Fertility Centre, die in Frage kommen und für die Studie rekrutieren möchten. Innerhalb dieser Population von Rekruten wird es drei spezifische Gruppen geben:

1. Frauen in einem ersten oder zweiten IVF-Zyklus wegen männlicher Subfertilität, die ICSI erfordern.
2. Frauen mit RIF in der Vorgeschichte (unter Verwendung der in (8) beschriebenen Definition)
3. Alle Frauen mit einer Vorgeschichte von mindestens 1 Jahr Subfertilität.

Für die Aufnahme in die Studie müssen die Frauen während der mittleren Lutealphase des Zyklus vor der IVF-Behandlung einen einzigen Besuch absolvieren, um eine Blutprobe und eine Endometriumbiopsie zu erhalten. Es gibt minimale Risiken (abgesehen von dem geringen Risiko von Blutergüssen und Beschwerden) von Blutuntersuchungen. Endometriumbiopsie (klinisch bekannt als Endometrium-„Kratzer“) ist ein Verfahren, das üblicherweise vor einer IVF-Behandlung durchgeführt wird, da es Hinweise darauf gibt, dass ein Kratzer die Schwangerschaftsrate im nachfolgenden IVF-Zyklus erhöht (9). Die Endometriumbiopsie verursacht zum Zeitpunkt des Eingriffs einige Beschwerden, birgt jedoch keine wesentlichen Risiken für die Teilnehmer.