PIP-studien - Pre-IVF immunprofileringsstudie (PIP)

Selv om det er eksempler på autoimmun assosiert graviditetspatologi, spesielt anti-fosfolipidsyndromet (1), er robuste bevis på immunmediert svangerskapssvikt begrenset. Imidlertid har det i mange år vært vedvarende rapporter om en mulig sammenheng mellom 'unormale' nivåer av perifere eller endometriale immuncellepopulasjoner (hovedsakelig NK-celler), endret cellefunksjon eller cytokinproduksjon (av NK- og T-celler) og subfertilitet, tilbakevendende mislykket implantasjon eller tilbakevendende spontanabort (2-5). Mange fertilitetsklinikker tilbyr testing for en rekke forskjellige perifere blodimmuncelleparametre (NK-celletall, cytotoksisitetsanalyser, Tregs, cytokinanalyser, etc) eller endometrieparametere (oftest NK-celletall). Videre tilbys behandlinger inkludert kortikosteroider, immunglobulin, intralipider, biologiske midler (f.eks.: anti-TNFα-terapi) vanligvis for å behandle "unormale" resultater. Testing og behandling av immunmediert subfertilitet og implantasjonssvikt er fortsatt svært kontroversiell av en rekke årsaker:

1. Til dags dato er det lite bevis for at blod- eller endometrieimmuncelletall, aktiveringsstatus eller funksjon er assosiert med enten implantasjonssvikt eller vellykket IVF-behandling (6).
2. Det er lite bevis i litteraturen på normale parametere for endometrie- eller blodimmuncellepopulasjoner hos fertile kvinner. En fersk metaanalyse (6) av blod-NK-celler beskriver totalt 106 fertile kontroller og sammenligner dem med 249 kvinner som enten var subfertile eller hadde tilbakevendende implantasjonssvikt. Dette er det største datasettet med kontroller, men de 6 inkluderte studiene varierer i hvordan cellene ble målt, og derfor er det begrenset verdi å samle disse dataene. Studier som vurderte endometrie-NK-celler omfattet bare 20 fertile kvinner og 40 subfertile kvinner.
3. De fleste studiene sammenligner en patologi (f.eks.: Gjentatt implantasjonssvikt (RIF)) med kontroller, men har ikke utfallsdata for de påfølgende IVF-syklusene.
4. Det blir ofte hevdet at blodprøver ikke kan ha noen verdi da immuncellepopulasjonene i endometriet er fenotypisk og funksjonelt forskjellige fra de i periferien (7). Imidlertid utføres de fleste kliniske tester i blod. Det er bare noen få små studier som sammenligner endometrie- og blodparametere hos de samme pasientene uten noen bevis til dags dato for at blod-NK-celler gjenspeiler endometrie-NK-populasjonen.

Beviset ovenfor beskriver de begrensede dataene som rutinemessig klinisk testing utføres på. I tillegg er det ingen randomiserte kontrollerte studier av høy kvalitet som viser bevis på fordeler for behandlingene som brukes. I denne studien foreslår etterforskerne å beskrive i detalj normale endometrie- og blodimmuncelleparametre, da dette ikke tidligere har blitt gjort i en stor populasjon. For å oppnå dette, kvinner som gjennomgår en første syklus eller andre syklus av IVF for mannlig faktor subfertilitet som krever Intracytoplasmic Sperm injection (ICSI) vil bli rekruttert. De kvinnene som fortsetter å ha en levende fødsel vil bli ansett for å være fertile kontroller (ettersom årsaken til IVF var en mannlig faktor og graviditet ble oppnådd ved første forsøk). En undergruppe av slike deltakere vil bli brukt til å beskrive normalpopulasjonen (med standardavvik) og brukes som kontrollgruppe for å sammenligne med patologier (RIF og subfertilitet).

Etterforskerne ønsker å rekruttere bredt til studien - 250 kvinner totalt sett, men de har ikke definert et rekrutteringsmål for hver gruppe slik at de på slutten av mulighetsstudien kan identifisere andelene av de 250 kvinnene som faller inn i hver undergruppe. Avhengig av funnene kan etterforskerne trenge å målrette mot spesifikke grupper i hovedstudien.

Hensikten med mulighetsstudien er å bestemme rekrutteringsraten i den screenede populasjonen for en større fulldrevet studie. Etterforskerne vil rekruttere alle kvinner under 40 år (på tidspunktet for egguttak) fra IVI-klinikker i Storbritannia og Wolfson Fertility Center som er kvalifisert og ønsker å rekruttere til studien. Innenfor denne populasjonen av rekrutter vil det være tre spesifikke grupper:

1. Kvinner i en første eller andre syklus av IVF for mannlig faktor subfertilitet som krever ICSI.
2. Kvinner med en historie med RIF (ved å bruke definisjonen beskrevet i (8))
3. Alle kvinner med en historie på minst 1 år med subfertilitet.

Inkludering i studien vil kreve at kvinner tar et enkelt besøk for å få en blodprøve og en endometriebiopsi under den midt-luteale fasen av syklusen før IVF-behandling. Det er minimal risiko (foruten den lille risikoen for blåmerker og ubehag) fra blodprøver. Endometriebiopsi (klinisk kjent som en endometrial 'ripe') er en prosedyre som vanligvis utføres før IVF-behandling, da det er bevis på at en ripe øker graviditetsraten i den påfølgende IVF-syklusen (9). Endometriebiopsi forårsaker noe ubehag på tidspunktet for prosedyren, men har ingen betydelig risiko for deltakerne.