Lo studio PIP - Studio di profilazione immunitaria pre-IVF (PIP)

Sebbene esistano esempi di patologia della gravidanza associata ad autoimmuni, in particolare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (1), l'evidenza di fallimenti della gravidanza immuno-mediati è limitata. Tuttavia, per molti anni ci sono state segnalazioni persistenti di una possibile associazione tra livelli "anormali" di popolazioni di cellule immunitarie periferiche o endometriali (prevalentemente cellule NK), funzione cellulare alterata o produzione di citochine (da parte di cellule NK e T) e subfertilità, impianto ricorrente fallito o aborto spontaneo ricorrente (2-5). Molte cliniche per la fertilità offrono test per una varietà di parametri delle cellule immunitarie del sangue periferico (numeri di cellule NK, test di citotossicità, Treg, test delle citochine, ecc.) o parametri endometriali (più comunemente numeri di cellule NK). Inoltre, i trattamenti che includono corticosteroidi, immunoglobuline, intralipidi, agenti biologici (ad esempio: terapia anti-TNFα) sono comunemente offerti per trattare risultati "anormali". I test e il trattamento della subfertilità immuno-mediata e del fallimento dell'impianto rimangono molto controversi per una serie di motivi:

1. Ad oggi ci sono poche prove che il numero di cellule immunitarie del sangue o dell'endometrio, lo stato di attivazione o la funzione, siano associati al fallimento dell'impianto o al successo del trattamento di fecondazione in vitro (6).
2. Ci sono poche prove in letteratura sui parametri normali delle popolazioni di cellule immunitarie dell'endometrio o del sangue nelle donne fertili. Da notare, una recente meta-analisi (6) di cellule NK del sangue descrive un totale di 106 controlli fertili e li confronta con 249 donne che erano o subfertili o con fallimenti di impianto ricorrenti. Questo è il più grande set di dati di controlli, tuttavia i 6 studi inclusi variano nel modo in cui le cellule sono state misurate e quindi la messa in comune di questi dati ha un valore limitato. Gli studi che valutavano le cellule NK endometriali comprendevano solo 20 donne fertili e 40 donne subfertili.
3. La maggior parte degli studi confronta una patologia (ad es.: Recurrent Implantation Failure (RIF)) con i controlli ma non dispone di dati sugli esiti dei successivi cicli di fecondazione in vitro.
4. Si sostiene spesso che gli esami del sangue non possono avere alcun valore poiché le popolazioni di cellule immunitarie nell'endometrio sono fenotipicamente e funzionalmente diverse da quelle della periferia (7). Tuttavia la maggior parte dei test clinici viene eseguita nel sangue. Ci sono solo pochi piccoli studi che confrontano i parametri endometriali e del sangue negli stessi pazienti senza alcuna prova fino ad oggi che le cellule NK del sangue riflettano la popolazione NK dell'endometrio.

Le prove di cui sopra descrivono i dati limitati su cui vengono eseguiti i test clinici di routine. Inoltre, non ci sono studi controllati randomizzati di alta qualità che dimostrino evidenza di beneficio per i trattamenti utilizzati. In questo studio i ricercatori propongono di descrivere in dettaglio i normali parametri delle cellule immunitarie dell'endometrio e del sangue poiché ciò non è mai stato fatto in precedenza in una vasta popolazione. che richiedono l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI). Quelle donne che continuano ad avere un parto vivo saranno considerate controlli fertili (poiché la loro ragione per la fecondazione in vitro era un fattore maschile e la gravidanza è stata raggiunta al primo tentativo). Un sottogruppo di tali partecipanti verrà utilizzato per descrivere la popolazione normale (con deviazioni standard) e da utilizzare come gruppo di controllo da confrontare con patologie (RIF e subfertilità).

I ricercatori desiderano reclutare ampiamente per lo studio - 250 donne in totale, ma non hanno definito un obiettivo di reclutamento per ciascun gruppo in modo che possano, alla fine dello studio di fattibilità, identificare le proporzioni delle 250 donne che rientrano in ciascun sottogruppo. A seconda dei risultati, i ricercatori potrebbero aver bisogno di rivolgersi a gruppi specifici nello studio principale.

Lo scopo dello studio di fattibilità è determinare il tasso di reclutamento nella popolazione sottoposta a screening per uno studio più ampio e completo. Gli investigatori recluteranno tutte le donne di età inferiore ai 40 anni (al momento della raccolta degli ovuli) dalle cliniche IVI nel Regno Unito e dal Wolfson Fertility Center che sono idonee e desiderano reclutare per lo studio. All'interno di questa popolazione di reclute ci saranno tre gruppi specifici:

1. Donne in un primo o secondo ciclo di fecondazione in vitro per subfertilità del fattore maschile che richiedono ICSI.
2. Donne con una storia di RIF (usando la definizione descritta in (8))
3. Tutte le donne con una storia di almeno 1 anno di infertilità.

L'inclusione nello studio richiederà alle donne di sottoporsi a una singola visita per sottoporsi a un prelievo di sangue ea una biopsia endometriale durante la fase medio-luteale del ciclo prima del trattamento di fecondazione in vitro. Ci sono rischi minimi (oltre al piccolo rischio di lividi e disagio) dagli esami del sangue. La biopsia endometriale (nota clinicamente come "graffio" endometriale) è una procedura comunemente eseguita prima del trattamento di fecondazione in vitro, poiché vi sono prove che un graffio aumenta il tasso di gravidanza nel successivo ciclo di fecondazione in vitro (9). La biopsia endometriale provoca qualche disagio al momento della procedura ma non presenta rischi significativi per i partecipanti.