De PIP-studie - Pre-IVF Immune Profiling Study (PIP)

Hoewel er voorbeelden zijn van auto-immuungerelateerde zwangerschapspathologie, met name het antifosfolipidensyndroom (1), is robuust bewijs van immuungemedieerde zwangerschapsfalen beperkt. Er zijn echter al vele jaren aanhoudende meldingen van een mogelijk verband tussen 'abnormale' niveaus van perifere of endometriale immuuncelpopulaties (voornamelijk NK-cellen), veranderde celfunctie of cytokineproductie (door NK- en T-cellen) en subfertiliteit, herhaalde mislukte implantatie of herhaalde miskraam (2-5). Veel vruchtbaarheidsklinieken bieden tests aan voor een verscheidenheid aan immuuncelparameters van perifeer bloed (NK-celaantallen, cytotoxiciteitstesten, Tregs, cytokine-assays, enz.) of endometriumparameters (meestal NK-celaantallen). Bovendien worden gewoonlijk behandelingen aangeboden, waaronder corticosteroïden, immunoglobuline, intralipiden, biologische middelen (bijv.: anti-TNFα-therapie) om 'abnormale' resultaten te behandelen. Het testen en behandelen van immuungemedieerde subfertiliteit en implantatiefalen blijft om een ​​aantal redenen zeer controversieel:

1. Tot op heden is er weinig bewijs dat het aantal immuuncellen in het bloed of het endometrium, de activeringsstatus of -functie geassocieerd zijn met het mislukken van de implantatie of met een succesvolle IVF-behandeling (6).
2. Er is weinig bewijs in de literatuur over normale parameters van endometrium- of bloedimmuuncelpopulaties bij vruchtbare vrouwen. Merk op dat een recente meta-analyse (6) van NK-bloedcellen in totaal 106 vruchtbare controles beschrijft en deze vergelijkt met 249 vrouwen die subfertiel waren of herhaaldelijk implantatiefalen hadden. Dit is de grootste dataset van controles, maar de 6 opgenomen onderzoeken variëren in hoe de cellen werden gemeten en daarom is het bundelen van deze gegevens van beperkte waarde. Studies die NK-cellen van het endometrium beoordeelden, omvatten slechts 20 vruchtbare vrouwen en 40 subfertiele vrouwen.
3. In de meeste onderzoeken wordt een pathologie (bijvoorbeeld: terugkerend implantatiefalen (RIF)) vergeleken met controles, maar er zijn geen uitkomstgegevens van de daaropvolgende IVF-cycli.
4. Er wordt vaak beweerd dat bloedonderzoek geen waarde kan hebben, aangezien de immuuncelpopulaties in het endometrium fenotypisch en functioneel anders zijn dan die in de periferie (7). Het merendeel van de klinische tests wordt echter in bloed gedaan. Er zijn slechts een paar kleine onderzoeken die endometrium- en bloedparameters bij dezelfde patiënten vergelijken zonder tot op heden bewijs dat NK-bloedcellen de endometrium-NK-populatie weerspiegelen.

Het bovenstaande bewijs beschrijft de beperkte gegevens waarop routinematige klinische tests worden uitgevoerd. Bovendien zijn er geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken van hoge kwaliteit die bewijs leveren van voordeel voor de behandelingen die worden gebruikt. In deze studie stellen de onderzoekers voor om de normale endometrium- en bloedimmuuncelparameters in detail te beschrijven, aangezien dit nog niet eerder in een grote populatie is gedaan. waarvoor intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) nodig is, zal worden gerekruteerd. Die vrouwen die een levendgeborene krijgen, zullen worden beschouwd als vruchtbare controles (aangezien hun reden voor IVF een mannelijke factor was en zwangerschap bij de eerste poging werd bereikt). Een subgroep van dergelijke deelnemers zal worden gebruikt om de normale populatie (met standaarddeviaties) te beschrijven en als controlegroep te gebruiken om te vergelijken met pathologieën (RIF en subfertiliteit).

De onderzoekers willen in grote lijnen de 250 vrouwen van de studie in het algemeen rekruteren, maar ze hebben geen rekruteringsdoel voor elke groep gedefinieerd, zodat ze aan het einde van de haalbaarheidsstudie de proporties van de 250 vrouwen die in elke subgroep vallen, kunnen identificeren. Afhankelijk van de bevindingen moeten de onderzoekers zich mogelijk richten op specifieke groepen in het hoofdonderzoek.

Het doel van de haalbaarheidsstudie is om het rekruteringspercentage in de gescreende populatie te bepalen voor een grotere, volledig aangedreven studie. De onderzoekers zullen alle vrouwen onder de 40 jaar (op het moment van eicelverzameling) rekruteren van IVI-klinieken in het VK en het Wolfson Fertility Centre die in aanmerking komen en willen rekruteren voor het onderzoek. Binnen deze rekrutenpopulatie zullen er drie specifieke groepen zijn:

1. Vrouwen in een eerste of tweede cyclus van IVF voor mannelijke subfertiliteit die ICSI vereisen.
2. Vrouwen met een voorgeschiedenis van RIF (volgens de definitie beschreven in (8))
3. Alle vrouwen met een voorgeschiedenis van ten minste 1 jaar subfertiliteit.

Om deel te nemen aan het onderzoek moeten vrouwen een enkel bezoek afleggen voor een bloedmonster en een endometriumbiopsie tijdens de mid-luteale fase van de cyclus vóór de IVF-behandeling. Er zijn minimale risico's (naast het kleine risico op blauwe plekken en ongemak) van bloedonderzoek. Endometriumbiopsie (klinisch bekend als een 'scratch' van het endometrium) is een procedure die vaak wordt uitgevoerd voorafgaand aan een IVF-behandeling, omdat er aanwijzingen zijn dat een kras het zwangerschapspercentage in de daaropvolgende IVF-cyclus verhoogt (9). Endometriumbiopsie veroorzaakt enig ongemak op het moment van de procedure, maar heeft geen significante risico's voor de deelnemers.